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L'influenza russa del 1889: la pandemia mortale che pochi americani presero sul serio

L'influenza russa del 1889: la pandemia mortale che pochi americani presero sul serio


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Dal punto di vista dell'America nel 1889, l'influenza russa non era motivo di preoccupazione. E se quell'autunno avesse colpito con una vendetta la capitale russa di San Pietroburgo, infettando fino a metà della popolazione? O che era infuriato rapidamente verso ovest attraverso l'Europa, nelle isole britanniche? O che alcuni dei leader più importanti del continente - lo zar di Russia, il re del Belgio, l'imperatore di Germania - si fossero ammalati di virus?

Per gli americani era sicuro laggiù, un vasto oceano di distanza.

Ma nel giro di pochi mesi, la pandemia si è diffusa praticamente in ogni parte della terra. Seguendo il suo percorso, gli scienziati avrebbero osservato che tendeva a seguire le strade principali, i fiumi e, in particolare, le linee ferroviarie, molte delle quali non erano esistite durante l'ultima grande pandemia nel 1840.

Questa scoperta dava credito alla teoria che la malattia si diffondesse per contatto umano, non per via del vento o di altri mezzi, e che finché le persone potessero spostarsi con facilità da una città all'altra e da un paese all'altro, fermarne la diffusione sarebbe stato tutt'altro che impossibile. Oggi, l'influenza russa è spesso citata come la prima pandemia influenzale moderna.

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Arrivando in America

La maggior parte degli americani ha appreso per la prima volta della pandemia all'inizio di dicembre del 1889. I giornali della nazione hanno riportato il suo crescente bilancio a Berlino, Bruxelles, Lisbona, Londra, Parigi, Praga, Vienna e in altre città. Quando i principali leader europei si sono ammalati, gli americani sono stati aggiornati sulle loro condizioni quasi quotidianamente.

Anche così, la notizia sembrava non suscitare particolare scalpore negli Stati Uniti e certamente nulla che somigliasse al panico. Ma proprio come il trasporto ferroviario aveva permesso all'influenza di attraversare l'Europa nel giro di poche settimane, le navi a vapore più grandi e veloci del giorno aumentavano le probabilità che i viaggiatori infetti sarebbero presto arrivati ​​dall'altra parte dell'Atlantico.

In effetti, New York e altre città portuali della costa orientale sono diventate le prime località degli Stati Uniti a segnalare casi sospetti e sette membri di una famiglia di Manhattan, di età compresa tra 14 e 50 anni, sono stati tra i primi pazienti confermati. L'epidemia della loro famiglia era iniziata con improvvisi brividi e mal di testa, dicono i rapporti, seguiti da mal di gola, laringite e bronchite. Nel complesso, "i pazienti erano malati tanto quanto le persone con un brutto raffreddore", secondo un resoconto di un giornale.

Inizialmente, i funzionari della sanità pubblica hanno minimizzato i pericoli, sostenendo che l'influenza russa rappresentava un ceppo particolarmente mite. Alcuni funzionari hanno negato che fosse arrivato e hanno insistito sul fatto che i pazienti avessero semplicemente il comune raffreddore o un'influenza stagionale più tipica.

Anche i giornali consideravano l'influenza come una cosa su cui agitarsi. "Non è mortale, nemmeno necessariamente pericoloso", Il mondo della sera a New York ha annunciato, "ma offrirà una grande opportunità per i commercianti di smaltire il loro surplus di bandane".

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Una prima morte, poi molte altre

Il 28 dicembre, i giornali hanno riportato la prima morte negli Stati Uniti, il 25enne Thomas Smith di Canton, Massachusetts. Si diceva che "si sia avventurato fuori troppo presto dopo la sua malattia, si sia preso un nuovo raffreddore ed è morto di polmonite". Poco dopo morì anche un importante banchiere di Boston.

Quando il bilancio delle vittime è aumentato, gli americani hanno iniziato a prendere più sul serio la minaccia. Per la prima settimana di gennaio 1890, New York riportò un record di morte invernale di 1.202 persone. Mentre solo 19 di questi casi sono stati attribuiti alla sola influenza, i numeri hanno rivelato un aumento sorprendente dei decessi per malattie correlate.

"Le persone con polmoni deboli e coloro che soffrono di malattie cardiache o problemi ai reni sono le più gravemente colpite, e in molti casi l'influenza porta rapidamente alla polmonite", il Tribuna di New York segnalato.

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La malattia si diffonde a ovest

Nel frattempo, la malattia si diffuse nell'entroterra, aiutata, come in Europa, dalla vasta rete di ferrovie americane. Sono arrivate segnalazioni da Chicago, Detroit, Denver, Kansas City, Los Angeles, San Francisco e altre città degli Stati Uniti.

Una vittima di Los Angeles ha fornito una descrizione particolarmente vivida dell'esperienza. "Mi sentivo come se fossi stato picchiato con le mazze per circa un'ora e poi immerso in un bagno di ghiaccio", ha detto a un giornalista. "I miei denti battevano come nacchere, e mi considero fortunato ora ad essere riuscito a cavarmela con una lingua intera".

Le persone hanno affrontato come meglio potevano. "Su un treno della Sixth Avenue Elevated questa mattina la metà dei passeggeri tossiva, starnutiva e si applicava fazzoletti al naso e agli occhi, e molti di loro avevano la testa avvolta in sciarpe e sciarpe", Il mondo della sera segnalato. "Erano una folla che appariva abbattuta e disperata".

I droghieri di tutto il paese hanno notato una domanda insolitamente elevata di chinino, che alcune autorità sanitarie avevano suggerito come possibile rimedio, sebbene le riviste mediche mettessero in guardia contro i pericoli dell'automedicazione e esortassero le persone a lasciare semplicemente che la malattia facesse il suo corso.

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Fine, per il momento

All'inizio di febbraio 1890, secondo i resoconti contemporanei, l'influenza era in gran parte scomparsa negli Stati Uniti. Per quanto difficile fosse stata la pandemia, il paese aveva avuto fortuna rispetto a gran parte dell'Europa. New York City ha registrato il maggior numero di morti, con 2.503, sebbene Boston, con una popolazione più piccola, sia stata colpita più duramente su base pro capite. Il bilancio delle vittime totale negli Stati Uniti è stato di poco meno di 13.000, secondo l'Ufficio del censimento degli Stati Uniti, su circa 1 milione in tutto il mondo.

Tuttavia, l'influenza russa non era del tutto finita. Tornò più volte negli anni successivi. Fortunatamente, una gran parte della popolazione degli Stati Uniti era ormai immune, essendo stata esposta ad esso durante la sua prima visita.

Oggi, l'influenza russa è in gran parte dimenticata, messa in ombra dalla ben più devastante influenza spagnola del 1918. Ma ha dato agli americani un'anteprima della vita - e della morte - in un mondo sempre più interconnesso.


L'influenza russa del 1889: la pandemia mortale che pochi americani presero sul serio - STORIA

"Mentre la cosiddetta influenza spagnola del 1918-19 è spesso invocata come un analogo del COVID-19, l'influenza russa potrebbe essere un miglior parallelo culturale." Mark Honigsbaum

Lo storico medico e giornalista inglese Mark Honigsbaum offre un interessante aneddoto sull'impatto dell'influenza russa del 1889-1890 in un recente articolo sulla pandemia di COVID-19 pubblicato nel Lancetta. La pandemia di influenza russa del 1889-1890 aveva ucciso circa un milione in tutto il mondo. Diverse ondate di epidemia si sono ripresentate negli anni successivi dal 1891 al 1895.

La femminista inglese e attivista per il suffragio femminile, Josephine Butler, scrisse nel gennaio del 1892 a suo figlio: "Non credo di ricordare di essere mai stata così debole, nemmeno dopo la febbre della malaria a Genova. Sono così debole che se leggo o scrivo per mezz'ora, divento così stanco e svenuto che devo sdraiarmi». (Honigsbaum e Krishnan, 2020)

Durante il periodo natalizio del 1891, fu colpita dall'influenza russa e rimase debole con congiuntivite e polmonite per diversi giorni. Sebbene la sua febbre fosse diminuita, ha raccontato che c'era stato un piccolo miglioramento nelle sue condizioni generali tre mesi dopo.

Un'analisi post-epidemia condotta nel 1957 utilizzando sangue ottenuto da persone ancora in vita del periodo ha rilevato che avevano anticorpi contro l'H2N2, che potrebbe aver avuto origine dall'influenza russa. Quattro decenni dopo, uno studio sierologico ha poi affermato che il ceppo era molto probabilmente un sottotipo H3N8. Tuttavia, studi più recenti condotti dal biologo belga Leen Vijgen hanno indicato che il contagio potrebbe essere stato un coronavirus, in particolare l'HCoV-OC43.

L'influenza "asiatica" o "russa" ha avuto origine nell'Asia centrale, dove ha covata a livello regionale in tutta la Siberia e l'India settentrionale per un periodo di sei mesi da maggio a ottobre del 1889. Una volta sbarcata a San Pietroburgo nel novembre 1889, la pandemia ha accelerato verso ovest, diffondendosi, nel giro di poche settimane, in Europa, seguita dagli Stati Uniti e, quindi, dal resto delle Americhe, dall'Australia e dall'Africa costiera, completando la sua circumnavigazione del globo entro l'autunno del 1890.

L'influenza russa è stata caratterizzata come il prototipo dell'era moderna di una pandemia per la rapidità della sua diffusione in un mondo sempre più interconnesso.

In un rapporto scientifico pubblicato nel PNAS nel 2010 sulla pandemia di influenza del 1889, gli autori hanno scritto: "A quel tempo, i 19 più grandi paesi europei, inclusa la Russia, avevano 202.887 chilometri di ferrovie, che è più di adesso. Il viaggio transatlantico in nave richiedeva meno di sei giorni in quel momento, invece di meno di un giorno adesso (che non è una differenza sostanziale, data la scala temporale della diffusione globale della pandemia).”

A sostegno della teoria del coronavirus della pandemia di influenza russa, Vijgen e il suo team hanno spiegato che nella seconda metà del 19° secolo, le mandrie di bovini erano colpite da una malattia respiratoria contagiosa mortale. Hanno ipotizzato che il coronavirus bovino potrebbe essere stato l'agente scatenante negli animali malati che hanno subito un trasferimento zoonotico nell'uomo dal 1870 al 1890 quando le nazioni industrializzate erano impegnate in massicce operazioni di abbattimento per arginare le infezioni nell'industria del bestiame quando gli allevatori avrebbero potuto rapidamente diventare infetto.

Gli autori hanno determinato attraverso una tecnica dell'orologio molecolare, che utilizza il tasso di mutazione delle biomolecole per dedurre il tempo nella preistoria in cui due o più forme di vita si sono separate, che un antenato comune dell'attuale coronavirus bovino e HCoV-OC43 risaliva al 1890, circa il Pandemia di influenza russa.

Inoltre, hanno notato che i sintomi neurologici pronunciati che hanno distinto l'influenza russa da altri focolai di influenza parlano del coronavirus come un probabile candidato.

Altri risultati hanno indicato che gli uomini e gli anziani sembravano essere più suscettibili al virus. Il numero di riproduzione (R0) era 2,1, con un tasso di mortalità tra lo 0,1 e lo 0,28 percento.

I sintomi dell'infezione includevano febbre alta, affaticamento paralizzante e disturbi del sistema nervoso centrale.

Un medico di Dublino di nome John Moore fornì il resoconto di un paziente che si ammalò il 20 dicembre 1889. La paziente scrisse: "Poi il mio viso e la mia testa divennero molto caldi e scomodi, e iniziarono i dolori alle braccia, alle spalle e alle gambe. Per tutta la notte i dolori sono stati molto forti, a volte così acuti nella parte posteriore del petto che avrei potuto gridare”.

Un rapporto scritto da Mark Honigsbaum, intitolato "L'influenza "russa" nel Regno Unito: lezioni apprese, opportunità perse", spiega che dopo l'identificazione del primo caso nel dicembre 1889, il virus ha iniziato a uccidere migliaia di persone per diverse settimane. "La malattia aveva già disgustato il primo ministro britannico, Lord Salisbury, e aveva scatenato l'assenteismo di massa nel dipartimento telegrafico del General Post Office, il centro delle comunicazioni dell'Impero britannico".

Forse il caso più famoso fu la morte del nipote della regina Vittoria, il principe Alberto Vittorio, che cambiò la linea di successione. Lo zar di Russia, il re del Belgio e l'imperatore della Germania si erano ammalati ma erano sopravvissuti alla loro infezione.

Honigsbaum osserva che l'eccesso di decessi per insufficienza respiratoria e il modello di decessi che ha un impatto sulle fasce di mezza età "avrebbero dovuto aiutare la risposta della salute pubblica, ma le autorità sanitarie britanniche hanno preferito sostenere misure preventive caute che hanno fatto poco per alleviare l'impatto della pandemia". La comunità medica era consumata da una teoria miasmatica ormai obsoleta che sosteneva che la malattia fosse causata da una forma nociva di aria cattiva.

La pandemia è tornata un anno dopo, uccidendo il doppio delle persone. Dal 1890 al 1892, si stima che in Inghilterra morirono 110.000 persone a causa dell'infezione.

In uno studio sulla mappatura dei decessi per influenza a Parigi nel 1889 e nel 1890, gli autori hanno evidenziato estratti da un quotidiano francese La Lanterne che ha riportato un massimo di 450 sepolture in un solo giorno il 31 dicembre 1890, paragonabile all'attuale situazione in Francia nella sua seconda ondata di COVID-19. Le alte morti giornaliere a Parigi persistettero per tutto il gennaio 1891. (Kimmerly, Mehfoud, & Marin, 2014)

Nel contesto dell'attuale pandemia, in particolare considerando la sindrome virale post-COVID-19 conosciuta meglio come Long-COVID, le parole della signora Butler citate all'inizio colpiscono una corda terribile.

Un numero imprecisato di persone che si sono riprese dall'infezione continuano le loro lotte affrontando malattie croniche senza fine in vista e senza alcun aiuto da parte di una comunità sanitaria incredula che ha spesso attribuito le loro lamentele a "essere nelle loro teste". (Yerramilli, 2020) La sindrome post-virale associata a COVID-19 ha avuto solo recentemente una copertura mediatica.

In uno studio che deve ancora essere sottoposto a revisione paritaria, su 4.182 casi di COVID, 558 (13,3 percento) pazienti hanno notato sintomi oltre le quattro settimane, 189 (4,5 percento) oltre le otto settimane e 95 (2,3 percento) oltre le 12 settimane. Questi sintomi includono affaticamento estremo, mal di testa persistente, mancanza di respiro e perdita dell'olfatto, che colpiscono in modo sproporzionato le donne, le persone anziane e quelle di peso maggiore.

In un sondaggio online sui sintomi auto-riferiti da pazienti del Renown Health System di Reno, in Nevada, su 233 casi positivi al COVID-19, il 43,4% ha avuto sintomi che durano più di 30 giorni e il 24,1% ha avuto almeno un sintomo 90 giorni. dai loro risultati positivi. Questi sintomi includono dolore toracico, palpitazioni cardiache e tachicardia, scarsa concentrazione, mancanza di respiro, perdita di memoria, confusione, mal di testa e vertigini. Quelli con mancanza di respiro sono a maggior rischio di sviluppare sintomi cronici.

Uno studio europeo dei Paesi Bassi ha rilevato che un terzo dei 1.837 pazienti non ricoverati dipendeva da caregiver.

Sebbene questi pazienti non richiedano cure mediche intensive, coloro che si sono uniti ai gruppi di supporto dei social media raccontano quanto li abbia resi debilitati la loro condizione, lamentandosi di "ondate di sintomi" e "nebbia del cervello". Come ha affermato in modo commovente un amministratore con sede nel New Jersey per il gruppo Slack COVID-19, "Non siamo morti, ma non stiamo vivendo".

Uno degli aspetti più insidiosi dell'effetto cronico dell'infezione da COVID-19 è l'esaurimento invalidante e il malessere. Migliaia di persone colpite riferiscono di aver difficoltà ad alzarsi dal letto, figuriamoci a lavorare per più di pochi minuti alla volta. Un piccolo studio italiano su 143 persone dimesse da un ospedale di Roma ha indicato che il 53% aveva affaticamento e il 43% aveva mancanza di respiro due mesi dopo. (Carfi, Bernabei, & Landi, 2020)

Come con l'influenza russa, le sindromi post-virali sono state frequentemente riportate con le malattie virali. Anche con l'influenza spagnola del 1918, che fu causata dal virus dell'influenza H1N1 e uccise circa da 24,7 a 50 milioni di persone, i diari tenuti dai medici curanti notarono che molti di coloro che sopravvissero non si ripresero mai completamente.

Dopo la pandemia della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) del 2003 che ha infettato oltre 8.000 persone e ne ha uccise quasi 800, molti di coloro che sono sopravvissuti sono stati seguiti per valutare i loro risultati di salute. In uno studio sui sopravvissuti a un anno dall'infezione, il 18% ha continuato ad avere una ridotta tolleranza al cammino mentre il 17% non era ancora tornato al lavoro. Più del 60 percento aveva una stanchezza persistente. Il 43% era in fase di valutazione per disturbi di salute mentale. I disturbi del sonno erano comuni. I caregiver di molti di quelli gravemente colpiti hanno notato un notevole declino delle capacità cognitive dei loro pazienti. (Tansey e Herridge, 2007)

In un'analisi aggregata di 28 studi in pazienti con infezioni documentate da SARS e sindrome respiratoria mediorientale (MERS), sei mesi dopo la dimissione, il 27% aveva funzioni polmonari compromesse e ridotta tolleranza all'esercizio. Più di un terzo di questi pazienti soffriva di disturbo da stress post-traumatico e depressione aggravata dall'ansia.

Durante la prima fase della pandemia, in una lettera scritta a giugno ai direttori della rivista Ipotesi mediche, l'autore principale Dr. Raymond Perrin, neuroscienziato e specialista in sindrome da affaticamento cronico della School of Medicine e Manchester Academic Health Sciences, ha messo in guardia sul potenziale di una sindrome post-virale che potrebbe manifestarsi nei pazienti che si stanno riprendendo da un'infezione da COVID-19 , simile a quello dei pazienti con SARS.

“Dopo l'episodio acuto di SARS alcuni pazienti, molti dei quali erano operatori sanitari, hanno sviluppato una malattia simile alla sindrome da stanchezza cronica/encefalomielite mialgica (CFS/ME) che quasi 20 mesi dopo ha impedito loro di tornare al lavoro. Proponiamo che una volta superata un'infezione acuta da COVID-19, è probabile che un sottogruppo di pazienti rimessi sperimenti un effetto avverso a lungo termine simile alla sintomatologia CFS/ME come affaticamento persistente, mialgia diffusa, sintomi depressivi e sonno non ristoratore .”

La CFS/ME è una condizione medica complessa, faticosa, a lungo termine caratterizzata da lunghe esacerbazioni dopo l'attività mentale o fisica, capacità significativamente ridotta di svolgere compiti che erano stati di routine prima della loro malattia e sonno non ristoratore o insonnia. Il meccanismo proposto è un sottoprodotto della risposta immunitaria all'infezione che attraversa la barriera emato-encefalica attraverso la via olfattiva nell'ipotalamo.

Le “citochine proinfiammatorie” che attraversano la barriera ematoencefalica provocano infiammazione del sistema nervoso centrale portando a “disfunzioni autonomiche”, che si manifestano “acutamente in febbri alte e a lungo termine disregolazione del ciclo sonno/veglia, disfunzione cognitiva e profonda incessante anergia (mancanza di energia).”

Ci sono stati oltre 50 milioni di casi di COVID-19 e, a detta di tutti, l'attuale ondata è un enorme tsunami di casi che ha messo all'erta tutti i sistemi sanitari dell'emisfero settentrionale. Si prevede che milioni di persone moriranno. Tuttavia, altri milioni, specialmente all'interno della classe operaia che hanno perso il lavoro, dovranno affrontare un futuro incerto di condizioni disabilitanti e disoccupazione cronica a meno che non vengano fatti sforzi immediati per tenere sotto controllo la pandemia. Saranno necessari un intervento precoce e cure di supporto per mitigare le conseguenze a lungo termine per milioni di persone. Le spese mediche e il costo delle cure devono essere esentate.

Secondo a giornale di Wall Street rapporto, Tricia Sales, una 41enne che si è ammalata di COVID-19 a marzo e sta vivendo sintomi incessanti di nausea, vertigini e intorpidimento alle mani e ai piedi, deve più di $ 100.000 in spese mediche. Molte persone rinunciano alle cure a causa di preoccupazioni per franchigie elevate, cercando di vivere dei propri risparmi poiché sono ancora troppo malate per tornare al lavoro.

La Public School of Health della City University di New York ha stimato che se il 20% della popolazione statunitense contraesse il COVID-19, i costi di un anno post-ricovero sarebbero superiori a 50 miliardi di dollari, senza considerare l'assistenza a lungo termine post-ricovero. Secondo la Kaiser Family Foundation, molte compagnie assicurative stanno aumentando i premi del 2021 per tenere conto dei costi previsti per il COVID-19.

Sebbene sia una preoccupazione fondamentale, la morte non è l'unico indicatore di importanza riguardo alla crisi sanitaria causata dal virus SARS-CoV-2. L'esperienza con le sindromi post-virali ha una lunga storia nelle riviste mediche. La letteratura su SARS e MERS avrebbe dovuto informare le politiche di salute pubblica e fornire indicazioni nelle prime fasi della pandemia nella gestione e nella cura post-trattamento di questi pazienti.

Sarà fondamentale sviluppare programmi di riabilitazione in questo contesto per affrontare l'aspetto multidimensionale di questa malattia. È stato previsto che il 45% dei pazienti dimessi richiederà assistenza sanitaria e sociale, mentre un altro 4% potrebbe aver bisogno di cure ospedaliere continue. L'impatto sanitario su tutti i sistemi sanitari nazionali sarà considerevole.

Carfi, A., Bernabei, R., & Landi, F. (2020). Sintomi persistenti in pazienti dopo COVID-19 acuto. JAMA, 603–605.

Honigsbaum, M., & Krishnan, L. (2020). Prendere sul serio le conseguenze della pandemia: dall'influenza russa ai lunghi trasporti COVID-19. la lancetta, 1389–1391.

Kimmerly, V., Mehfoud, N., e Marin, S. (2014). Mappatura dell'influenza russa del 1889-1890. In circolazione ora.

Tansey, C.M., & Herridge, M.S. (2007). Risultati a un anno e utilizzo dell'assistenza sanitaria nei sopravvissuti alla sindrome respiratoria acuta grave. Archivi di medicina interna, 1312–1320.

Yerramilli, P. (2020). "Ho tutti i sintomi di un autotrasportatore COVID-19, ma sono restio a identificarmi come tale" Notizie STAT.


Influenza

I virus dell'influenza appartengono al Orthomyxoviridae famiglia. I virus dell'influenza sono virus a RNA con involucro, a senso negativo, a singolo filamento (Wright e Webster, 2001). Il loro genoma è costituito da 7 o 8 segmenti di RNA che codificano almeno 10 proteine ​​strutturali e non strutturali. Le proteine ​​strutturali includono un'emoagglutinina (HA), una neuraminidasi (NA), due proteine ​​di matrice e una nucleoproteina. I virus dell'influenza possono essere distinti nei tipi A, B, C e D. L'influenza A e B sono responsabili di epidemie nelle regioni tropicali ed epidemie stagionali nelle regioni temperate, mentre i virus dell'influenza A sono gli unici con un potenziale pandemico (Lofgren et al. , 2007). Infatti, il virus dell'influenza A è endemico in un certo numero di specie tra cui esseri umani, uccelli e maiali (Webster et al., 1992). I riassortimenti genici possono quindi verificarsi tra virus dell'influenza A umani e animali e portare a un nuovo sottotipo di virus che può essere patogeno per l'uomo (Webster et al., 1995).

In una tipica epidemia stagionale, il virus dell'influenza provoca da 3 a 5 milioni di casi di malattia grave e circa 500.000 decessi in tutto il mondo (Iuliano et al., 2018). La maggior parte delle infezioni influenzali stagionali tipiche sono asintomatiche o causano solo una malattia influenzale lieve o classica caratterizzata da 4 o 5 giorni di febbre, tosse, brividi, cefalea, dolori muscolari, debolezza e talvolta sintomi del tratto respiratorio superiore (Zambon, 2001). Gravi complicazioni possono verificarsi soprattutto nei neonati, negli anziani e negli individui con condizioni croniche come diabete mellito e malattie cardiache/polmonari. Tra le complicanze più gravi c'è la polmonite che può essere associata a un'infezione batterica secondaria.

Le epidemie influenzali annuali sono sostenute nella popolazione umana attraverso mutazioni che si verificano soprattutto nelle glicoproteine ​​​​di superficie virale HA e NA, i principali bersagli per gli anticorpi neutralizzanti. Il virus dell'influenza stagionale risulta da frequenti derive antigeniche ogni 2𠄵 anni in risposta alla pressione selettiva per eludere l'immunità umana (Kim et al., 2018). Il suo genoma contiene geni segmentati che possono subire riassortimenti in cellule coinfettate con due o più virus influenzali. Ciascun virus dell'influenza A ha un gene che codifica per 1 su 16 possibili HA e un altro gene che codifica per 1 su 9 possibili NA che sono coinvolti rispettivamente nell'attaccamento e nel rilascio virale (Dugan et al., 2008). Delle 144 possibilità combinatorie totali, solo 3 HA e 3 NA in sole 4 combinazioni (A/H1N1, A/H2N2, A/H3N2 e forse A/H3N8) sono risultate veramente adattate agli esseri umani. Raramente, lo spostamento antigenico che deriva dal riassortimento tra virus umani e animali porta all'emergere di un nuovo sottotipo di virus (Webster et al., 1995 Ma et al., 2009). Questo virus antigenicamente distinto può avere la capacità di infettare gli esseri umani e raggiungere una trasmissione da uomo a uomo sostenuta e può causare una pandemia se l'immunità nella popolazione umana è parziale o manca (Webster et al., 1992).

Pandemia influenzale

Il momento in cui il virus dell'influenza ha iniziato a infettare l'uomo o a causare una pandemia non può essere determinato con precisione, ma molti storici concordano sul fatto che la prima pandemia di influenza potrebbe essersi verificata probabilmente nel 1510 (Morens et al., 2010). L'influenza russa che si è verificata tra il 1889 e il 1893 è stata la prima pandemia ben descritta (Taubenberger et al., 2007). Questa pandemia è stata probabilmente causata da un virus A/H3N8 sulla base di dati sierologici ed epidemiologici (Worobey et al., 2014). Il virus si è diffuso rapidamente poiché ci sono voluti solo 4 mesi per aggirare il pianeta (Valleron et al., 2010). Il virus pandemico è ricomparso ogni anno per 3 anni e ha causato circa 1 milione di morti in tutto il mondo (Tabella 1). La mediana Ro è stato stimato a 2,1 (intervallo interquartile 1.9𠄲.4) (Valleron et al., 2010). I tassi di mortalità variavano dallo 0,10 allo 0,28%, quindi il carico di mortalità di questa pandemia è stato considerato basso (Valleron et al., 2010). Il tasso di attacco clinico mediano era del 60% (intervallo interquartile 45�%) (Valleron et al., 2010). I tassi di attacco erano più alti negli individui di età compresa tra 1 e 0201360 anni e inferiori nei neonati e negli anziani (Valtat et al., 2011). Al contrario, il tasso di mortalità ha mostrato una curva a forma di J con i tassi più alti nei neonati e nelle persone di età superiore ai 20 anni (Valtat et al., 2011).

Venticinque anni dopo, l'influenza spagnola è stata causata da un virus A/H1N1 (Tabella 1) che apparentemente è sorto dall'adattamento genetico di un virus dell'influenza aviaria esistente a un nuovo ospite umano (Reid et al., 2004). Prima della sua identificazione, il virus si è diffuso silenziosamente in tutto il mondo e non è stato possibile determinarne la regione di origine. L'analisi di campioni fissati in formalina e inclusi in paraffina, nonché di cadaveri congelati nel permafrost di quel periodo, ha confermato che il ceppo era un virus dell'influenza A/H1N1 (Reid et al., 1999). I tassi di attacco tipici erano 25�% e Ro è stato stimato a 2𠄳 (Mills et al., 2004). La pandemia del 1918� si è diffusa in almeno 3 ondate distinte in un intervallo di 9 mesi. La prima ondata si verificò durante la primavera-estate 1918 e causò un'elevata morbilità e una bassa mortalità. Sia la seconda che la terza ondata nell'estate-autunno 1918 e nell'inverno 1918� causarono un'elevata mortalità. La pandemia influenzale del 1918� ha provocato circa 500 milioni di infezioni e 50 milioni di morti in tutto il mondo (Johnson e Mueller, 2002). La mortalità dell'influenza epidemica di solito segue una caratteristica curva a forma di U con alti tassi di mortalità nei giovanissimi (< 5 anni) e negli anziani (> 65 anni). Tuttavia, la pandemia del 1918� ha mostrato una curva di mortalità a forma di W con alti tassi di mortalità nei giovanissimi e negli anziani, nonché nei giovani adulti sani di età compresa tra 20� anni (Morens e Taubenberger, 2018). Questa distribuzione per età non comune suggerisce che la gravità della pandemia influenzale del 1918� non era principalmente dovuta a un ceppo ipervirulento, ma era più probabilmente correlata a fattori dell'ospite che impediscono agli individui di controllare l'infezione. Si suggerisce che un virus A/H3N8 circolasse tra il 1890 e il 1900 e che gli individui nati in quel periodo potrebbero non avere immunità contro il virus A/H1N1 del 1918 antigenicamente distinto (Worobey et al., 2014). La manifestazione clinica più comune era una broncopolmonite acuta aggressiva che si presentava con necrosi epiteliale, microvasculite/necrosi vascolare, emorragie, edema e grave danno tissutale ai polmoni (Morens e Fauci, 2007) spesso seguita da invasione batterica secondaria con Polmonite da streptococco, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae (Morens et al., 2008). Si suggerisce che il virus dell'influenza del 1918 avesse una maggiore capacità di diffondersi e danneggiare le cellule epiteliali bronchiali e bronchiolari che potrebbero consentire ai batteri di violare la barriera mucociliare portando a una polmonite batterica fatale (Morens e Fauci, 2007). La seconda manifestazione clinica comune era una sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) associata a cianosi facciale grave che è stata osservata nel 10�% dei casi (Shanks, 2015). L'emoagglutinina H1 del virus pandemico del 1918� è stata identificata come un fattore di virulenza chiave per i mammiferi ed è stata associata ad un aumento della patogenicità epiteliale respiratoria e all'elicitazione di una forte risposta pro-infiammatoria (Qi et al., 2014). La maggior parte dei decessi si è verificata da diversi giorni a settimane (mediana 7𠌐 giorni) dopo l'insorgenza dei sintomi (Shanks e Brundage, 2012). Nelle grandi città del mondo occidentale, le autorità sanitarie hanno attuato una serie di strategie di contenimento per prevenire la diffusione della malattia, tra cui la chiusura di scuole, chiese e teatri e la sospensione degli incontri pubblici. I medici hanno incoraggiato la pratica di misure individuali come l'igiene respiratoria e il distanziamento sociale. Tuttavia, queste misure sono state attuate troppo tardi e in modo scoordinato a causa della prima guerra mondiale. Le restrizioni di viaggio e i controlli alle frontiere erano impossibili da mettere in atto. Il movimento delle truppe militari e le cattive condizioni di vita dei soldati nella guerra di trincea in Europa hanno facilitato la diffusione della malattia.

Nel secolo scorso, i discendenti del virus pandemico del 1918 sono stati la causa di quasi tutte le epidemie di influenza A stagionale in tutto il mondo. Tutti i virus dell'influenza A responsabili delle pandemie del 1957, 1968 e 2009 (Tabella 1) derivano anche dal virus fondatore del 1918 mediante riassortimenti genici tra virus dell'influenza umana, aviaria e suina (Morens et al., 2009) come mostrato nella Figura 1 .

Cronologia delle pandemie influenzali causate dal virus H1N1 del 1918 e dai suoi discendenti prodotti dal riassortimento di ceppi circolanti con virus dell'influenza aviaria (AIV) e virus H1N1 suina. Il riassortimento dei geni è mostrato tra parentesi. Viene anche mostrata la ricomparsa del virus H1N1 nel 1977 poiché co-circolava con il virus H3N2 prima di essere sostituito dall'H1N1pdm09. HA, emoagglutinina NA, neuraminidasi NP, nucleoproteina M, proteine ​​di matrice, PB1 polimerasi PB2 polimerasi PA polimerasi NS, proteine ​​non strutturali.

Il nuovo sottotipo A/H2N2 che causò la pandemia del 1957� (influenza asiatica) derivava dal virus del 1918 mediante acquisizione di 3 nuovi segmenti del gene aviario (HA, NA e PB1 polimerasi) mediante riassortimento (Kawaoka et al., 1989) mentre il A/H1N1 circolante è stato totalmente sostituito. La trasmissione prolungata del virus pandemico del 1957� è iniziata nel dicembre 1957 con ondate ricorrenti che si sono verificate per diversi anni (Housworth e Langmuir, 1974). La morbilità era più alta nei bambini e la mortalità era più alta agli estremi dell'età. Il tasso di mortalità è stato di circa lo 0,13% (Mc, 1958). La mortalità globale della pandemia influenzale del 1957� è stata stimata in 1𠄲 milioni in base all'eccesso di mortalità dovuta a malattie respiratorie (Viboud et al., 2016). il Ro è stato stimato a 1,65 (intervallo interquartile 1,53𠄱.70) (Biggerstaff et al., 2014). I più alti tassi di attacco erano nei bambini in età scolare attraverso i giovani adulti fino a 35 o 40 anni di età (Serfling et al., 1967). Gli anziani, compresi quelli di età superiore ai 60 anni, avevano tassi di attacco significativamente più bassi. Questa distribuzione insolita è stata attribuita all'assenza di anticorpi protettivi tra i bambini e gli adulti di mezza età. Gli studi istopatologici delle autopsie erano caratterizzati da un rapido sviluppo di necrosi epiteliale bronchiale, conservazione dello strato basale, risposta infiammatoria limitata ed evidenza di pronta riparazione (Walsh et al., 1961). La polmonite batterica secondaria è stata una causa relativamente minore di decessi, probabilmente a causa dell'uso diffuso di antibiotici (Robertson et al., 1958 Oseasohn et al., 1959). La proporzione di ceppi resistenti agli antibiotici era relativamente alta nei casi fatali rispetto a quelli isolati dai casi guariti. Inoltre, nelle unità di terapia intensiva (ICU) erano disponibili ventilatori meccanici per supportare i casi che presentavano ipossiemia. A quel tempo, l'agente patogeno era stato identificato (Smith e Andrewes, 1933) e le conoscenze sulla patogenesi della malattia erano avanzate. Nel 1952, l'OMS aveva implementato una rete globale di sorveglianza dell'influenza che forniva informazioni sull'emergenza e la diffusione del nuovo virus dell'influenza. Le misure di contenimento (come la chiusura di scuole e asili nido, il divieto di assembramenti pubblici) variavano da paese a paese, ma ritardavano l'insorgenza della malattia solo di poche settimane. La vaccinazione antinfluenzale (efficacia vaccinale del 53�%) non ha avuto un impatto significativo sulla pandemia a causa della copertura inadeguata (Henderson et al., 2009).

Il virus pandemico del 1968� è emerso quando 2 segmenti genici che codificano per HA e PB1 polimerasi si sono spostati da un virus aviario nel virus A/H2N2 attraverso un riassortimento genetico mentre la NA è rimasta invariata (Kawaoka et al., 1989). Il nuovo riassortinte A/H3N2 ha sostituito il virus A/H2N2 che circolava nella popolazione umana dal 1957. Il tasso di mortalità globale della pandemia del 1968� (influenza di Hong Kong) è stato stimato in 0,5𠄲 milioni (Saunders-Hastings e Krewski, 2016). il Ro è stato stimato a 1,80 (intervallo interquartile 1,56‱,85) (Biggerstaff et al., 2014). L'età media alla morte era di 62� anni. La prima stagione della pandemia è stata più grave della seconda in Nord America, mentre l'opposto è stato osservato in Europa e in Asia (Viboud et al., 2005). La pandemia influenzale del 1968 è stata lieve in tutti i paesi e paragonabile a gravi epidemie stagionali. La mitezza di questa pandemia è attesa considerando l'immunità preesistente all'antigene NA in tutte le fasce d'età e all'HA negli anziani. Durante questa pandemia non sono state attuate misure di contenimento specifiche. Nel 1977, un discendente dell'A/H1N1 del 1918 riemerse sospettosamente in Russia e in seguito co-circolava con il riassortinte virus A/H3N2 (Gregg et al., 1978).

La pandemia A/H1N1 del 2009 era un triplo riassortimento composto da geni influenzali originati dai geni umani A/H3N2 (segmento del gene della polimerasi PB1), aviaria (segmenti del gene della polimerasi PB2 e PA polimerasi) e nordamericani (gene H1, nucleoproteina e proteine ​​non strutturali segmenti) e suino eurasiatico (segmenti del gene N1 e proteine ​​di matrice) che è stato trasmesso dai maiali all'uomo (Easterbrook et al., 2011). La proteina H1 del 2009 aveva una deriva antigenica minima rispetto alla sua controparte del 1918. A causa della sua patogenicità nell'uomo, si suggerisce che il mantenimento dell'immunità H1 nella popolazione possa essere importante per prevenire future pandemie (Morens e Taubenberger, 2018). Il virus dell'influenza del 2009 è emerso in Messico e sono iniziati focolai quasi simultanei in Messico e negli Stati Uniti meridionali (Neumann e Kawaoka, 2011). Il virus si è poi diffuso a livello globale nelle successive 6 settimane. Il virus A/H1N1pdm09 è stato associato a un tasso di attacco inferiore negli individui più anziani, probabilmente a causa della precedente esposizione a virus A/H1N1 più vecchi. I sintomi clinici associati all'A/H1N1pdm09 vanno da lievi irritazioni respiratorie a polmoniti gravi associate a ARDS quando l'infezione progredisce (Chowell et al., 2009). Le infezioni asintomatiche hanno rappresentato circa il 10% dei casi (Papenburg et al., 2010). La malattia grave si è sviluppata in una piccola percentuale di adulti sani, molti dei quali non avevano condizioni di base (Viboud et al., 2010). il Ro è stato stimato a 1,46 (interquartile 1,30𠄱.70) (Biggerstaff et al., 2014). L'OMS ha riportato 18.631 decessi confermati in laboratorio. Tuttavia, il carico di mortalità è stato stimato tra 148.000 e 249.000 sulla base dell'eccesso di mortalità dovuta a malattie respiratorie in diversi paesi (Simonsen et al., 2013). Il tasso di mortalità basato sui casi confermati è stato dello 0,5% (Nishiura, 2010). Studi successivi hanno stimato il tasso di mortalità dei casi sintomatici allo 0,05% di tutti i casi sintomatici assistiti dal medico. I tassi di mortalità nelle popolazioni più giovani che colpiscono bambini, giovani adulti e donne in gravidanza erano più alti rispetto a una tipica stagione influenzale. L'età media delle persone morte per influenza confermata in laboratorio era di 37 anni (Vaillant et al., 2009). Gli interventi non farmaceutici implementati includevano il lavaggio delle mani, l'uso di maschere per il viso e l'etichetta per la tosse (Cantey et al., 2013). La pandemia del 2009 è stata la prima a combinare vaccini e uso di antivirali. Gli individui sintomatici ei loro contatti sono stati isolati e hanno ricevuto un trattamento antivirale come profilassi. Sebbene il vaccino sia stato approvato solo durante la seconda ondata, il programma di immunizzazione in Canada ha coperto dal 33 al 50% della sua popolazione rispetto al 13-39% negli Stati Uniti (Gilmour e Hofmann, 2010). Il nuovo virus pandemico ha completamente sostituito il precedente circolante stagionale A/H1N1 mentre l'influenza A/H3N2 ha continuato a circolare.

Nel complesso, gli impatti di una pandemia influenzale dipendono dalla trasmissibilità e virulenza del ceppo e dalla suscettibilità della popolazione, che può variare in base all'età e all'esposizione passata ai virus dell'influenza. Gli impatti dell'influenza non sono sempre maggiori durante le pandemie che durante i periodi epidemici stagionali. Tuttavia, uno spostamento nella distribuzione della mortalità per età verso i gruppi di età più giovane distingue gli impatti di una pandemia da quelli delle epidemie stagionali (Simonsen et al., 1998).

Influenza aviaria e rischi per una nuova pandemia

Il costante adattamento e lo scambio di geni tra virus influenzali in specie diverse, anche nell'interfaccia uomo-animale, è ancora oggi una sfida critica per l'emergere di virus pandemici. A questo proposito, una serie di virus A dell'influenza aviaria ha causato casi sporadici ed epidemie di gravi malattie e decessi nell'uomo (Li et al., 2019). Questi virus sono divisi in due gruppi, virus dell'influenza aviaria a bassa patogenicità (LPAI) e virus dell'influenza aviaria ad alta patogenicità (HPAI), in base alla loro virulenza nel pollo. Il primo focolaio umano dovuto a HPAI è stato causato da un virus A/H5N1 nel 1997 a Hong Kong, dove sono stati segnalati 18 casi positivi associati a 6 decessi (Chan, 2002). Questo virus HPAI A/H5N1 continua a diffondersi nel pollame e in un gran numero di specie di uccelli selvatici in diversi continenti. Questo virus ha causato infezioni gravi e fatali negli esseri umani e raramente ha portato alla trasmissione da uomo a uomo (Ungchusak et al., 2005). Questo virus è stato infine rilevato in 17 paesi e ha portato a 861 casi umani con un tasso di mortalità del 53% al 23 ottobre 2020 (Organizzazione mondiale della sanità [OMS], 2020b).Il virus A/H5N1 ha quindi un potenziale di elevata morbilità e mortalità negli esseri umani, ma sembra improbabile che possa adattarsi con un'efficiente trasmissione da uomo a uomo (Morens e Taubenberger, 2015). Un virus LPAI A/H7N9 è emerso in Cina nel 2013 (Gao et al., 2013). È stato poi dimostrato che questo virus si è evoluto in ceppi altamente patogeni alla fine del 2016 (Kile et al., 2017). L'infezione da A/H7N9 è stata segnalata in 1.567 casi umani con un tasso di mortalità del 39% al 5 settembre 2018 (Organizzazione mondiale della sanità [OMS], 2018b). Ad oggi, sono stati segnalati sporadici gruppi familiari di A/H7N9, ma non vi sono ancora prove di una trasmissione prolungata del virus da uomo a uomo (Wu et al., 2020). Casi sporadici di infezioni umane da virus dell'influenza aviaria si sono verificati anche con i ceppi A/H5N6, A/H6N1, A/H7N2, A/H7N3, A/H7N4, A/H7N7, A/H9N2, A/H10N7 e A/H10N8 (Widdowson et al., 2017). I programmi di sorveglianza per il monitoraggio dei virus dell'influenza animale con potenziale zoonotico facilitano la rapida individuazione delle minacce umane. Tuttavia, nelle specie aviarie possono mancare evidenti manifestazioni cliniche delle infezioni influenzali, complicando così la diagnosi precoce e il controllo efficiente di potenziali focolai (Li et al., 2019). Inoltre, le condizioni richieste per la trasmissione tra specie da specie aviaria all'uomo non sono ancora state chiarite e i programmi di sorveglianza richiederebbero molto probabilmente una sorveglianza longitudinale in più ospiti. Sono state attuate misure non farmaceutiche volte a ridurre il numero di mercati di uccelli vivi ea diminuire i contatti tra uomo e uccelli negli allevamenti per prevenire e controllare le infezioni da virus dell'influenza zoonotica. Le strutture per gli animali devono essere periodicamente disinfettate e i dipendenti esposti agli uccelli devono indossare dispositivi di protezione individuale ed essere isolati in caso di sospetta contaminazione. Le misure farmaceutiche includono l'uso di vaccini (compresa la vaccinazione del pollame) e agenti antivirali come gli inibitori della neuraminidasi (oseltamivir, zanamivir e peramivir) e gli inibitori della polimerasi (baloxavir marboxil e favipiravir) (Beigel e Hayden, 2020). L'OMS, insieme ai laboratori di riferimento, determina l'antigenicità virale dei ceppi circolanti nelle specie aviarie che potrebbero essere utilizzati nello sviluppo di vaccini candidati per la preparazione alla pandemia. Ad oggi, sono disponibili vaccini candidati per i virus influenzali H5, H7 e H9 (Organizzazione mondiale della sanità [OMS], 2020a). Lo sviluppo di un vaccino universale per prevenire qualsiasi sottotipo di virus influenzale è una priorità (Yamayoshi e Kawaoka, 2019). Infine, non è escluso che il virus umano A/H3N2 circolante possa acquisire un gene H2 aviario per riassortimento. Poiché la maggior parte della popolazione non ha un'immunità protettiva contro il sottotipo H2 che è circolato tra il 1957 e il 1968, l'emergere di un riassortinte H2N2 potrebbe essere un potenziale rischio per una futura pandemia (Taubenberger e Morens, 2010).


Pandemia influenzale del 1957

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Pandemia influenzale del 1957, chiamato anche Pandemia di influenza asiatica del 1957 o Influenza asiatica del 1957, focolaio di influenza identificato per la prima volta nel febbraio 1957 in Asia orientale e che successivamente si è diffuso in paesi di tutto il mondo. La pandemia influenzale del 1957 è stata la seconda grande pandemia influenzale verificatasi nel XX secolo, ha seguito la pandemia influenzale del 1918-19 e ha preceduto la pandemia influenzale del 1968. Si stima che l'epidemia di influenza del 1957 causò da un milione a due milioni di morti in tutto il mondo ed è generalmente considerata la meno grave delle tre pandemie influenzali del XX secolo.

Dove ha avuto origine la pandemia influenzale del 1957?

L'epidemia di influenza del 1957 fu rilevata per la prima volta a Singapore nel febbraio di quell'anno. Nei mesi successivi, l'epidemia si è diffusa a Hong Kong e nelle regioni circostanti. Nell'estate del 1957 aveva raggiunto le zone costiere degli Stati Uniti.

Quanti decessi furono causati dalla pandemia influenzale del 1957?

La pandemia influenzale del 1957 causò da un milione a due milioni di morti in tutto il mondo ed è generalmente considerata la meno grave delle tre pandemie influenzali del XX secolo.

In che modo la pandemia influenzale del 1957 ha avuto un impatto sullo sviluppo del vaccino antinfluenzale?

La pandemia influenzale del 1957 fu causata dal virus dell'influenza H2N2, a cui poche persone erano state precedentemente esposte. È stato rapidamente sviluppato un vaccino contro l'H2N2, anche se una valutazione successiva ha mostrato che era necessario più vaccino del solito per produrre immunità. L'H2N2 non circola più nell'uomo ma è trasportato dagli animali. A causa del potenziale pandemico dei virus H2, i ricercatori stanno sviluppando presunti vaccini H2 come parte della pianificazione del vaccino pre-pandemia.

Perché l'influenza del 1957 ha fatto ammalare alcune persone più di altre?

L'epidemia di influenza del 1957 fu associata a variazioni nella suscettibilità e nel decorso della malattia influenzale. Alcuni individui infetti hanno manifestato solo sintomi minori, mentre altri hanno avuto complicazioni potenzialmente letali come la polmonite. Le persone che non erano affette o che ne erano solo leggermente affette probabilmente possedevano anticorpi protettivi contro altri ceppi di influenza strettamente correlati.

L'epidemia del 1957 fu causata da un virus noto come influenza A sottotipo H2N2. La ricerca ha indicato che questo virus era un ceppo riassortinte (specie miste), originato da ceppi di influenza aviaria e virus dell'influenza umana. Negli anni '60 il ceppo H2N2 umano ha subito una serie di modifiche genetiche minori, un processo noto come deriva antigenica. Queste lievi modifiche producevano periodiche epidemie. Dopo 10 anni di evoluzione, il virus dell'influenza del 1957 scomparve, essendo stato sostituito attraverso lo spostamento antigenico da un nuovo sottotipo di influenza A, H3N2, che diede origine alla pandemia influenzale del 1968.

Nei primi mesi della pandemia influenzale del 1957, il virus si diffuse in tutta la Cina e nelle regioni circostanti. A metà estate aveva raggiunto gli Stati Uniti, dove sembra che inizialmente avesse infettato relativamente poche persone. Diversi mesi dopo, tuttavia, sono stati segnalati numerosi casi di infezione, soprattutto nei bambini piccoli, negli anziani e nelle donne in gravidanza. Questa impennata di casi fu il risultato di una seconda ondata pandemica di malattie che colpì l'emisfero settentrionale nel novembre 1957. A quel tempo la pandemia era già diffusa anche nel Regno Unito. A dicembre erano stati segnalati in totale circa 3.550 decessi in Inghilterra e Galles. La seconda ondata fu particolarmente devastante e nel marzo 1958 si stimarono 69.800 morti negli Stati Uniti.

Simile alla pandemia influenzale del 1968, l'epidemia del 1957 fu associata a variazioni nella suscettibilità e nel decorso della malattia. Mentre alcuni individui infetti hanno manifestato solo sintomi minori, come tosse e febbre lieve, altri hanno avuto complicazioni potenzialmente letali come la polmonite. Si credeva che le persone che non erano state colpite dal virus possedessero anticorpi protettivi contro altri ceppi di influenza strettamente correlati. Il rapido sviluppo di un vaccino contro il virus H2N2 e la disponibilità di antibiotici per il trattamento delle infezioni secondarie hanno limitato la diffusione e la mortalità della pandemia.


Ottobre 2009

I programmi di vaccinazione iniziano negli Stati Uniti e in Europa, ma molti operatori sanitari sono riluttanti ad avere il vaccino, anche se è praticamente identico ai vaccini stagionali utilizzati negli anni precedenti, che hanno un buon record di sicurezza.

Anche i ritardi nella produzione continuano ad affliggere la distribuzione del vaccino. Entro il 22 ottobre, gli Stati Uniti hanno a disposizione solo 27 milioni di dosi, rispetto ai 45 milioni previsti. I ricercatori mostrano che così tanto vaccino ridurrà il numero di casi nella seconda ondata di meno del 6%, ma è comunque sufficiente per salvare 2000 vite.

Sei mesi dopo che l'influenza suina ha raggiunto per la prima volta l'attenzione mondiale, il presidente degli Stati Uniti Barack Obama ha dichiarato il virus un'emergenza nazionale.


Focus sull'economia

A metà ottobre 1918, Washington, D.C., finì le bare. La città era in preda alla pandemia di "influenza spagnola" e ogni giorno morivano tra le 70 e le 100 persone. Anche i becchini scarseggiavano William Fowler, l'ufficiale sanitario della città, ha affermato che chiunque si fosse offerto volontario per il lavoro sarebbe stato ben pagato, ma la paura di contrarre il virus ha tenuto a casa i potenziali lavoratori. Con i corpi che si accumulavano negli obitori e nei sotterranei dei cimiteri, Fowler requisì un treno carico di bare diretto a Pittsburgh (che stava affrontando la propria carenza) e ordinò ai detenuti della prigione di Occoquan di iniziare a scavare tombe.

Nessuna persona in lutto era presente alle sepolture: i funerali pubblici erano stati vietati nel tentativo di fermare la diffusione del virus. Scene simili si sono verificate in tutto il paese, mentre medici e funzionari locali hanno lottato per fermare l'avanzata della pandemia negli Stati Uniti. In meno di un anno, l'influenza ucciderebbe circa 675.000 americani, una quota della popolazione equivalente a quasi 2 milioni di persone oggi. In tutto il mondo, il bilancio delle vittime potrebbe essere stato di 100 milioni, uno shock economico e sociale da cui scienziati ed economisti stanno ancora cercando di imparare.

Il virus emerge

I primi casi segnalati di influenza spagnola negli Stati Uniti si sono verificati a Camp Funston, un campo di addestramento dell'esercito in Kansas. Il 4 marzo 1918, i soldati che si preparavano per lo schieramento nella prima guerra mondiale iniziarono ad arrivare in infermeria lamentandosi di febbri e mal di schiena. La maggior parte dei 1.100 uomini che alla fine sarebbero stati ricoverati in ospedale aveva quello che sembrava essere un tipico virus dell'influenza. Ma in alcuni casi, i soldati hanno iniziato ad avere sangue dal naso e tosse con sangue mentre diventava più difficile per loro respirare, lentamente sono diventati blu. Il virus aveva attaccato i polmoni degli uomini, riempiendoli di un fluido sottile e sanguinante che ha portato al soffocamento. In poche settimane erano morti tra i 40 e i 50 soldati.

Focolai si sono verificati in altri campi quella primavera, ma non hanno attirato molta attenzione, non era raro che una malattia contagiosa si diffondesse in un'installazione militare e molti dei decessi furono attribuiti alla polmonite piuttosto che all'influenza. La cosiddetta "prima ondata" del virus è passata relativamente inosservata anche nel mondo civile, in gran parte perché l'attenzione del Paese si è concentrata sulle notizie dall'Europa. Inoltre, l'influenza, a differenza della tubercolosi o del colera, non era una malattia che doveva essere segnalata ai dipartimenti sanitari statali o federali, quindi nessuno ha collegato un focolaio di casi di influenza insoliti a Detroit con casi simili nella Carolina del Sud.

Alcuni scienziati e storici ritengono che il virus abbia avuto origine nelle fattorie della contea di Haskell, in Kan., ed è stato portato a Camp Funston quando i residenti della contea si sono presentati in servizio. Da lì, i soldati in viaggio potrebbero aver portato l'influenza in altri campi dell'esercito e infine in Europa attraverso l'oceano. Altri ricercatori fanno risalire il virus a un campo di addestramento britannico a Eacutetaples, in Francia, o a lavoratori cinesi arruolati dalle forze francesi e britanniche. (Il virus è stato soprannominato "l'influenza spagnola" perché la Spagna è stata la fonte delle prime notizie importanti sulla pandemia, il paese era neutrale durante la prima guerra mondiale e la sua stampa non era obbligata a censurare le notizie che avrebbero potuto danneggiare il morale.)

Tuttavia l'influenza arrivò in Europa, la prima guerra mondiale fu un terreno fertile perfetto. Soldati, marinai e lavoratori di tutto il mondo si sono mescolati negli ospedali, nelle trincee e sulle navi mentre starnutiscono e tossivano, il virus è rapidamente mutato e si è diffuso. Quando centinaia di migliaia di militari statunitensi arrivarono in Europa durante l'estate del 1918, incontrarono un ceppo influenzale che era diventato significativamente più pericoloso di quello incontrato nei campi di addestramento in primavera.

Secondo la maggior parte dei resoconti, la seconda ondata di influenza spagnola negli Stati Uniti è iniziata a Boston, dove alcuni marinai che erano tornati a casa da poco si sono ammalati alla fine di agosto. In pochi giorni, a dozzine di marinai al Commonwealth Pier è stata diagnosticata l'influenza in poche settimane, il numero di pazienti militari è salito a migliaia e sono stati segnalati anche casi civili. Alla fine di settembre, ha ricordato un'infermiera, sembrava che "tutta la città stesse morendo".

Prima che i funzionari di Boston si rendessero pienamente conto della gravità dell'epidemia di influenza, i militari stavano già tornando in altre città costiere e viaggiando attraverso gli Stati Uniti, entrando in contatto con altri soldati, marinai e civili nei porti, sui treni e nelle loro città d'origine. Ben presto, l'intero paese fu visitato dalla "Signora spagnola".

Il virus uccide

L'influenza spagnola non è stata la prima pandemia influenzale che il mondo ha incontrato e i ricercatori ne hanno identificate 12 che si sono verificate dal 1700, ma è stata la più letale. (Un'epidemia raggiunge lo stato di pandemia quando si diffonde in più paesi o continenti.) Durante la "pandemia russa" del 1889 e del 1890, ad esempio, circa 1 milione di persone morirono in tutto il mondo il tasso di mortalità per caso, o la quota di persone infette che muoiono, era di circa lo 0,15 percento, un tasso paragonabile a pandemie più recenti. L'influenza spagnola ha ucciso oltre il 2,5 per cento delle persone che hanno contratto il virus, in media in alcune parti del mondo il tasso di mortalità è stato due o anche tre volte superiore.

Nel 1927, il batteriologo americano Edwin Oakes Jordan calcolò che l'influenza spagnola aveva ucciso circa 21,5 milioni di persone in tutto il mondo. La sua stima si basava sui migliori dati disponibili all'epoca, ma oggi quel numero è considerato troppo basso. La stima attendibile più recente è di quasi 50 milioni di morti, da un documento del 2002 di Niall Johnson della Commissione australiana per la sicurezza e la qualità nell'assistenza sanitaria e Juergen Mueller, storico e geografo con sede ad Hannover, in Germania. Ma date le grandi incongruenze nel modo in cui sono stati registrati e segnalati i decessi per influenza, Johnson e Mueller hanno concluso che il bilancio avrebbe potuto effettivamente raggiungere i 100 milioni.

È anche incerto esattamente quante persone siano morte negli Stati Uniti. All'epoca, solo l'80% circa della popolazione viveva nell'"area di registrazione", ovvero nelle città o negli stati per i quali l'Ufficio del censimento disponeva di statistiche sulla mortalità accurate e complete. E anche all'interno dell'area di registrazione, molti decessi per influenza probabilmente non sono stati segnalati o sono stati attribuiti a un'altra malattia. Pertanto, è probabile che la stima di 675.000 morti americane sia prudente. Circa 550.000 di questi decessi erano "decessi in eccesso" oltre a quanto probabilmente si sarebbe verificato durante una tipica stagione influenzale. Nel complesso, l'aspettativa di vita negli Stati Uniti è diminuita di quasi 12 anni dal 1917 al 1918. (Vedi grafico sotto.)

Dei quasi 117.000 militari americani morti nella prima guerra mondiale, circa 43.000 furono uccisi dall'influenza spagnola, rispetto ai 53.402 morti in combattimento. (Il resto è morto per altre cause.) Più americani, civili e militari, sono morti durante la pandemia di quanti sono morti in combattimento nella prima guerra mondiale, nella seconda guerra mondiale, in Corea e in Vietnam messi insieme.

In termini assoluti, la pandemia di influenza spagnola è tra le pandemie più mortali della storia del mondo. Ben 100 milioni di persone morirono durante la peste di Giustiniano, che iniziò intorno al 540 d.C., la Morte Nera uccise circa 25 milioni di europei, circa un quarto della popolazione del continente, a metà del XIV secolo.

L'influenza che colpì il mondo nel 1918 differiva in molti modi dagli altri ceppi influenzali. In primo luogo, il virus dell'influenza spagnola ha colpito i polmoni e il sistema respiratorio, portando molte delle sue vittime a sviluppare una polmonite batterica, che è ciò che alla fine le ha uccise (e perché molti casi sono stati inizialmente diagnosticati erroneamente). In altri casi, le vittime sono morte entro pochi giorni dalla comparsa dei sintomi, poiché i loro polmoni si sono riempiti rapidamente di liquido. E, in particolare, l'influenza spagnola era insolitamente mortale per i giovani adulti altrimenti sani. In genere, i decessi per influenza seguono una curva a forma di U, con un picco di decessi per i giovanissimi e i molto anziani. Ma l'influenza spagnola ha seguito una forma a W, con un picco acuto tra gli adulti tra i 20 ei 40 anni. Il tasso di mortalità per influenza per i giovani adulti era più di 20 volte superiore al tasso degli anni precedenti e quasi la metà di tutti i decessi per influenza negli Stati Uniti erano in quella fascia di età.

Gli scienziati non sono ancora sicuri del motivo esatto per cui l'influenza spagnola ha ucciso così tanti giovani. Una ragione potrebbe essere che, a differenza delle generazioni più anziane dell'epoca, non erano state esposte all'influenza russa qualche decennio prima e quindi mancavano di immunità. Un'altra spiegazione, basata sulla ricerca con un virus ricostruito dal DNA di una vittima trovata nel permafrost dell'Alaska, è che il virus ha rivolto contro se stesso il sistema immunitario del corpo. Gli adulti più giovani tendono ad avere un sistema immunitario più robusto e nel 1918 questo era un ostacolo piuttosto che un vantaggio.

Gli Stati (provano a) rispondere

La mortalità per influenza variava ampiamente negli Stati Uniti: tra i 25 stati nell'area di registrazione della morte a partire dal 1915, il tasso di mortalità in eccesso variava da 360 per 100.000 persone nel Wisconsin a 757 per 100.000 persone in Pennsylvania, secondo il resoconto completo del 1976 dello storico Alfred Crosby. dell'influenza, Epidemia e pace, 1918. Le disparità non sembrano essere interamente spiegate né dalla geografia né dalla demografia. In Colorado, ad esempio, il tasso di mortalità in eccesso era di 681 per 100.000 persone nel vicino Kansas, il tasso era relativamente basso di 423. A New York morirono 479 persone in più ogni 100.000, contro le 649 del New Jersey. (Gli stati con i più alti tassi di mortalità in eccesso erano Pennsylvania, Montana, Maryland e Colorado.)

La densità di popolazione ha svolto un ruolo all'interno degli stati, l'eccesso di mortalità era più alto nelle città che nelle aree rurali. Ma c'era anche una variazione significativa tra le città. Nel Missouri, per esempio, il tasso a St. Louis era 386, contro 624 a Kansas City. Le città differivano anche nei tempi della pandemia. Alcuni sperimentarono solo la seconda ondata di influenza durante l'autunno del 1918, mentre altri furono colpiti da una terza ondata più tardi quell'inverno o all'inizio del 1919.

Un fattore che potrebbe aver contribuito a risultati diversi tra le città è stata la tempestività e la durata della risposta della sanità pubblica. In alcune città, i funzionari hanno implementato misure preventive, come il divieto di assembramenti pubblici, l'obbligo di indossare maschere e la chiusura di cinema e scuole, entro pochi giorni dalla segnalazione dei primi casi di influenza. In altre città, tali misure non sono state messe in atto fino a settimane dopo la comparsa dell'influenza. Le città variavano anche nel tempo in cui mantenevano in vigore le regole e nel modo in cui venivano applicate rigorosamente. In un articolo del 2007 su Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze, i ricercatori hanno concluso che le città che hanno implementato più misure all'inizio dell'epidemia avevano tassi di mortalità di picco più bassi. Tuttavia, non c'è stato molto effetto sulla mortalità cumulativa, poiché poche città hanno mantenuto le misure in vigore per più di poche settimane. E le città che hanno applicato misure preventive più a lungo hanno dovuto affrontare uno sfortunato effetto collaterale: avevano maggiori probabilità di sperimentare un'ulteriore ondata di pandemia più tardi quell'inverno poiché meno persone avevano ottenuto l'immunità durante l'autunno, limitando ulteriormente l'effetto sulla mortalità complessiva.

Le lacune nella prevenzione erano molte e ampie. Chiese e sale da ballo avrebbero potuto essere chiuse, ma la gente continuava a fare shopping e si accalcava sui tram, nonostante gli avvertimenti contrari. Le mascherine di garza distribuite dai volontari erano in realtà molto porose e facevano ben poco per prevenire la diffusione dei germi. E sono state fatte eccezioni per il patriottismo: il 7 settembre.Il 28 ottobre, il Dipartimento del Tesoro ha dato il via alla sua quarta campagna "Liberty Loan" per vendere $ 6 miliardi in Liberty Bonds. L'evento è stato caratterizzato da enormi sfilate in tutto il paese e in molti luoghi raduni e sollecitazioni porta a porta sono continuate per tutto il mese di ottobre, anche quando altri raduni pubblici sono stati vietati. Anche se è possibile che l'influenza spagnola avrebbe raggiunto proporzioni simili in assenza del bond drive, certamente non ha aiutato. Due giorni dopo che più di 200.000 abitanti di Filadelfia si sono riuniti per dimostrare il loro sostegno allo sforzo bellico, sono stati segnalati 635 nuovi casi di influenza.

Il virus riverbera

Il sistema sanitario degli Stati Uniti è stato sopraffatto. Il paese aveva già una carenza di medici e infermieri poiché molti prestavano servizio all'estero e molti di coloro che erano rimasti a casa si erano ammalati di influenza. Il servizio sanitario pubblico degli Stati Uniti (PHS) ha emesso richieste urgenti per i medici di volontariato per curare i pazienti affetti da influenza, la Croce Rossa ha reclutato donne senza alcuna formazione medica per lavorare come infermiere. Gli esami della scuola di medicina furono accelerati e i dentisti furono autorizzati a esercitare la professione di medico. Migliaia di persone si sono offerte volontarie, ma ancora non c'era abbastanza personale per curare tutti i malati. E non c'era nessun posto dove metterli. I campus universitari e le armerie statali sono stati trasformati in ospedali di fortuna, e gli ospedali esistenti hanno riempito i loro corridoi e portici di pazienti. Molte persone hanno sopportato l'influenza a casa, aiutate da volontari – quasi tutte donne – che hanno portato salviette fresche e biancheria pulita e hanno aiutato a nutrire i figli di genitori colpiti.

Alcuni servizi essenziali sono stati limitati o sospesi. Le telefonate potevano essere fatte solo in caso di emergenza perché non c'erano abbastanza operatori addetti alla nettezza urbana e gli agenti di polizia erano troppo malati per presentarsi al lavoro. I rivenditori hanno riportato enormi cali negli affari e nelle entrate, ha rilevato Thomas Garrett, allora con la St. Louis Fed, in un rapporto del 2007. L'influenza potrebbe anche aver contribuito a sostanziali fallimenti aziendali, secondo un documento del 2002 di Elizabeth Brainerd della Brandeis University e Mark Siegler della Sacramento State University.

Sebbene sia difficile separare gli effetti macroeconomici della pandemia dagli effetti della prima guerra mondiale, alcuni economisti ci hanno provato. Brainerd e Siegler hanno concluso che la pandemia potrebbe essere stata un fattore nella recessione iniziata nell'agosto 1918 e terminata nel marzo 1919, nonché in una recessione più grave nel 1920 e 1921. Ricerca di Robert Barro dell'Università di Harvard e Jose Ursua di Dodge and Cox Funds attribuisce anche la recessione del 1920-1921 almeno in parte all'influenza. Barro e Ursua hanno collegato la pandemia di influenza al calo del PIL e della spesa dei consumatori anche in altri 24 paesi, compresi alcuni che non sono stati coinvolti nella guerra.

Forse controintuitivamente, Brainerd e Siegler hanno anche scoperto che gli stati con una maggiore mortalità per influenza durante la pandemia hanno registrato una crescita del reddito pro capite più rapida rispetto agli stati con una mortalità più bassa durante il decennio successivo alla pandemia. In parte, ciò potrebbe riflettere il fatto che la produttività aumenta quando ci sono meno persone che svolgono la stessa quantità di lavoro. (Alcune ricerche suggeriscono che i salari dei lavoratori in Europa sono aumentati in modo significativo dopo la peste nera.) Ma potrebbe anche essere che gli stati con una maggiore mortalità per influenza fossero più al di sotto della tendenza rispetto ad altri stati, e la loro successiva crescita rappresenta semplicemente il recupero.

Non tutti gli effetti sono stati avvertiti durante o subito dopo la pandemia. Le donne incinte avevano maggiori probabilità di contrarre l'infezione rispetto alle donne non gravide e la ricerca moderna ha collegato l'esposizione all'influenza in utero a una serie di effetti fisici a lungo termine, tra cui un maggior rischio di infarti, schizofrenia e altri disturbi mentali e fisici. Ci sono stati anche effetti economici dall'esposizione fetale: in un articolo del 2006 nel Giornale di Economia Politica, Douglas Almond della Columbia University ha scoperto che i bambini che erano in utero durante la pandemia avevano meno probabilità di diplomarsi al liceo e più probabilità di essere poveri, assistiti o disabili da adulti.

Distruttore e Insegnante

In un articolo del dicembre 1918, il medico George Price rifletteva che l'influenza spagnola era arrivata sia come "distruttore che come insegnante". Ad esempio, la pandemia ha messo in luce le principali debolezze del sistema sanitario pubblico degli Stati Uniti. All'inizio dell'epidemia, la mancanza di coordinamento e comunicazione tra i funzionari sanitari federali e locali ha fatto sì che l'entità del problema non venisse riconosciuta fino a quando non è stato troppo tardi. Una volta che il chirurgo generale degli Stati Uniti, Rupert Blue, si è reso conto che era in corso qualcosa di più serio della tipica influenza stagionale, ha dovuto adoperarsi per creare un'infrastruttura che consentisse alle autorità locali di condividere le informazioni con il PHS. Blue riteneva che la pandemia avesse dimostrato la "necessità imperativa di un'organizzazione permanente, all'interno del Servizio sanitario pubblico, disponibile con ogni emergenza". Ha sviluppato un piano per un tale sistema, ma la proposta non è andata da nessuna parte. Fu solo negli anni '40, quando fu istituito il precursore dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, che qualcosa come il sogno di Blue divenne realtà.

A livello locale, l'influenza spagnola ha indotto alcuni cambiamenti. Prima della pandemia, la maggior parte degli stati aveva un consiglio di sanità pubblica statale. Ma gli sforzi per espandersi a livello di contea avevano incontrato resistenza, in particolare nel sud, dove i cittadini erano preoccupati per l'intrusione di un'autorità centralizzata. Di conseguenza, quando l'influenza ha colpito, gli sforzi locali sono stati condotti in gran parte da volontari che non erano preparati per la pandemia. L'influenza ha cambiato l'atteggiamento delle persone e ha contribuito a stimolare lo sviluppo dei consigli sanitari della contea, secondo lo storico David Cockrell. Dopo gli ultimi anni, un medico della Carolina del Nord scrisse nel 1920, "la gente non saprebbe come cavarsela senza il proprio ufficiale sanitario di quanto non saprebbe come fare a meno del proprio sceriffo".

In un articolo del 1996 su Rassegna storica della Carolina del Nord, Cockrell ha anche spiegato in dettaglio come la pandemia ha portato all'"era ospedaliera" nella Carolina del Nord. Lo stato era gravemente carente di capacità ospedaliere e gli ospedali che c'erano non avevano attrezzature moderne. Dopo la pandemia, "la pressione dei pazienti, le richieste fisiche, quasi al di là della sopportazione, sui medici [e] infermieri e infermiere più lo sforzo sull'alloggio" hanno motivato molte città a migliorare le loro strutture mediche. James B. Duke, il magnate del tabacco diventato filantropo, stabilì una dotazione multimilionaria per costruire ospedali rurali. Alla fine degli anni '20, il numero di letti ospedalieri nello stato era raddoppiato.

La pandemia ha anche contribuito a consolidare nella mente del pubblico la validità della "teoria dei germi", che stava guadagnando valuta dall'inizio del secolo. Trent'anni prima, la gente credeva che l'influenza russa fosse causata da un microrganismo che fluttuava nell'aria ma che moriva una volta entrato nel suo ospite, rendendo la malattia stessa non contagiosa. Di conseguenza, le persone hanno adottato poche misure preventive. Durante l'influenza spagnola, oltre a cercare di limitare i contatti tra le persone, le autorità sanitarie hanno anche sottolineato l'igiene. Hanno imposto il divieto di sputare in pubblico e hanno condotto vaste campagne pubblicitarie esortando i cittadini a coprire la tosse e gli starnuti con fazzoletti. (Il commissario per la salute di Detroit suggerì che le persone usassero un tovagliolo di carta usa e getta, presagendo l'invenzione dei fazzoletti di carta negli anni '20.) I produttori di dentifricio, gocce per la tosse e altri prodotti usarono l'attenzione sull'igiene con grande efficacia durante gli anni '20, avvertendo il potenziale acquirenti che "un raffreddore può essere qualcosa di molto più pericoloso". Il collutorio Listerine si pubblicizzava come protezione contro i "raffreddori delle auto di strada", con immagini di uomini che starnutiscono sui mezzi pubblici.

I discendenti dell'influenza spagnola circolano ancora oggi, come i virus H1N1 e H3N2 nell'uomo, oltre a diversi ceppi nei suini. Sono molto meno virulenti del ceppo del 1918, ma il virus originale e mortale esiste in laboratori gelosamente custoditi. Lo studio del virus ricostruito ha aiutato gli scienziati a capire come i virus dell'influenza mutano e si diffondono e ha aiutato a guidare gli sforzi più recenti per la salute pubblica. Durante la pandemia di influenza suina nel 2009, ad esempio, i ricercatori hanno scoperto che il virus era strettamente correlato al virus dell'influenza spagnola e che le persone anziane che erano state esposte nel 1918 avevano già una certa immunità. Ciò ha permesso loro di indirizzare i vaccini verso i più giovani, un gruppo che in genere non è al centro degli sforzi di vaccinazione antinfluenzale. In quel caso, c'era più da imparare che da distruggere.

Cockrell, David L. "'A Blessing in Disguise'": La pandemia influenzale del 1918 e le comunità mediche e di sanità pubblica della Carolina del Nord. Rassegna storica della Carolina del Nord, luglio 1996, vol. 73, n. 3, pp. 309-327. (Articolo disponibile con registrazione JSTOR gratuita.)

Crosby, Alfred W. Epidemia e pace, 1918. Westport, Connecticut: Greenwood Press, 1976. (Ristampato da Cambridge University Press nel 2003 come La pandemia dimenticata dell'America.)

Garrett, Thomas A. "Effetti economici della pandemia influenzale del 1918". Federal Reserve Bank di St. Louis, novembre 2007.

Taubenberger, Jeffery K. e David M. Morens. "1918 Influenza: la madre di tutte le pandemie". Malattie infettive emergenti, gennaio 2006, vol. 12, nr. 1, pp. 15-22.

Tomes, Nancy. "'Distruttore e insegnante': gestire le masse durante la pandemia influenzale del 1918-1919." Rapporti sulla salute pubblica, aprile 2010, vol. 125, supplemento 3, pp. 48-62. (Articolo disponibile con abbonamento.)


L'influenza russa del 1889: la pandemia mortale che pochi americani presero sul serio - STORIA

La pandemia di influenza "spagnola" del 1918-1919, che causò 50 milioni di morti in tutto il mondo, rimane un inquietante avvertimento per la salute pubblica. Molte domande sulle sue origini, le sue insolite caratteristiche epidemiologiche e le basi della sua patogenicità rimangono senza risposta. Le implicazioni per la salute pubblica della pandemia rimangono quindi in dubbio anche se ora siamo alle prese con il temuto emergere di una pandemia causata dall'H5N1 o da altri virus. Tuttavia, stanno emergendo nuove informazioni sul virus del 1918, ad esempio il sequenziamento dell'intero genoma dai tessuti dell'autopsia d'archivio. Ma è improbabile che il genoma virale da solo fornisca risposte ad alcune domande critiche. Comprendere la pandemia del 1918 e le sue implicazioni per le future pandemie richiede un'attenta sperimentazione e un'analisi storica approfondita.

"Più curiosa e curiosa!" esclamò Alice

Lewis Carroll, Le avventure di Alice nel paese delle meraviglie, 1865

Si stima che un terzo della popolazione mondiale (o &asymp500 milioni di persone) fosse infetto e avesse malattie clinicamente evidenti (1,2) durante la pandemia influenzale del 1918-1919. La malattia era eccezionalmente grave. I tassi di mortalità sono stati >2,5%, rispetto a <0,1% in altre pandemie influenzali (3,4). I decessi totali sono stati stimati a &asymp50 milioni (5&ndash7) ed erano probabilmente fino a 100 milioni (7).

L'impatto di questa pandemia non si è limitato al 1918 e al 1919. Tutte le pandemie di influenza A da quel momento, e in effetti quasi tutti i casi di influenza A in tutto il mondo (eccetto le infezioni umane da virus aviari come H5N1 e H7N7), sono state causate da discendenti del virus del 1918, inclusi virus H1N1 "di derivazione" e H2N2 e H3N2 riassortiti virus. Questi ultimi sono composti da geni chiave del virus del 1918, aggiornati da geni dell'influenza aviaria successivamente incorporati che codificano per nuove proteine ​​di superficie, rendendo il virus del 1918 davvero la "madre" di tutte le pandemie.

Nel 1918, la causa dell'influenza umana ei suoi legami con l'influenza aviaria e suina erano sconosciuti. Nonostante le somiglianze cliniche ed epidemiologiche con le pandemie influenzali del 1889, 1847 e anche prima, molti si chiedevano se una malattia così esplosiva e fatale potesse essere l'influenza. Tale questione non iniziò a essere risolta fino agli anni '30, quando i virus influenzali strettamente correlati (ora noti come virus H1N1) furono isolati, prima dai maiali e poco dopo dagli esseri umani. Studi sieroepidemiologici presto collegarono entrambi questi virus alla pandemia del 1918 (8). Ricerche successive indicano che i discendenti del virus del 1918 persistono ancora in modo enzootico nei maiali. Probabilmente circolarono ininterrottamente anche nell'uomo, subendo una graduale deriva antigenica e provocando annuali epidemie, fino agli anni '50. Con la comparsa di un nuovo ceppo pandemico H2N2 nel 1957 ("influenza asiatica"), i diretti discendenti virali H1N1 del ceppo pandemico del 1918 scomparvero completamente dalla circolazione umana, sebbene il lignaggio correlato persistesse enzooticamente nei maiali. Ma nel 1977, i virus umani H1N1 "emersero" improvvisamente da un congelatore di laboratorio (9). Continuano a circolare endemicamente ed epidemicamente.

Così, nel 2006, due principali linee discendenti del virus H1N1 del 1918, oltre a altre due linee riassortinti, persistono naturalmente: una linea H1N1 epidemica/endemica umana, una linea H1N1 enzootica suina (la cosiddetta influenza suina classica) e la linea riassortita lignaggio del virus H3N2 umano, che come il virus H1N1 umano, ha portato a un lignaggio H3N2 suino. Nessuno di questi discendenti virali, tuttavia, si avvicina alla patogenicità del virus genitore del 1918. Apparentemente, i lignaggi suini H1N1 e H3N2 infettano raramente gli esseri umani e i lignaggi umani H1N1 e H3N2 sono stati entrambi associati a tassi di malattia e morte sostanzialmente inferiori rispetto al virus del 1918. In effetti, gli attuali tassi di mortalità H1N1 sono persino inferiori a quelli per ceppi di ceppi H3N2 (prevalenti dal 1968 fino ad oggi). I virus H1N1 discendenti dal ceppo del 1918, così come i virus H3N2, cocircolano in tutto il mondo da 29 anni e mostrano poche prove di un'imminente estinzione.

Cercando di capire cosa è successo

All'inizio degli anni '90, 75 anni di ricerca non erano riusciti a rispondere a una domanda fondamentale sulla pandemia del 1918: perché fu così fatale? Nessun virus del 1918 era stato isolato, ma tutti i suoi apparenti discendenti causavano malattie umane sostanzialmente più lievi. Inoltre, l'esame dei dati sulla mortalità degli anni '20 suggerisce che entro pochi anni dopo il 1918, le epidemie influenzali si erano stabilizzate in un modello di epidemia annuale associato alla deriva del ceppo e tassi di mortalità sostanzialmente ridotti. Qualche evento genetico virale critico ha prodotto un virus del 1918 di notevole patogenicità e poi un altro evento genetico critico si è verificato subito dopo la pandemia del 1918 per produrre un virus H1N1 attenuato?

Nel 1995, un team scientifico ha identificato i materiali dell'autopsia dell'influenza d'archivio raccolti nell'autunno del 1918 e ha iniziato il lento processo di sequenziamento di piccoli frammenti di RNA virale per determinare la struttura genomica del virus dell'influenza causale (10). Questi sforzi hanno ora determinato la sequenza genomica completa di 1 virus e le sequenze parziali di altri 4 virus. I dati primari degli studi di cui sopra (11&ndash17) e sono state recentemente pubblicate una serie di revisioni che coprono diversi aspetti della pandemia del 1918 (18&ndash20) e confermano che il virus del 1918 è il probabile antenato di tutti e 4 i ceppi H1N1 e H3N2 dell'uomo e dei suini, nonché del ceppo H2N2 "extinct. Nel genoma del 1918 non sono state trovate mutazioni note correlate ad alta patogenicità in altri virus influenzali umani o animali, ma gli studi in corso per mappare i fattori di virulenza stanno dando risultati interessanti. I dati della sequenza del 1918, tuttavia, lasciano domande senza risposta sull'origine del virus (19) e sull'epidemiologia della pandemia.

Quando e dove è sorta la pandemia di influenza del 1918?

Prima e dopo il 1918, la maggior parte delle pandemie influenzali si sviluppò in Asia e da lì si diffuse nel resto del mondo. Confondere l'assegnazione definita di un punto di origine geografico, la pandemia del 1918 si diffuse più o meno simultaneamente in 3 ondate distinte durante un periodo di &asymp12 mesi nel 1918 e 1919, in Europa, Asia e Nord America (la prima ondata è stata meglio descritta negli Stati Uniti marzo 1918). I dati storici ed epidemiologici sono inadeguati per identificare l'origine geografica del virus (21), e la recente analisi filogenetica del genoma virale del 1918 non colloca il virus in alcun contesto geografico (19).

Figura 1. Tre ondate di pandemia: mortalità combinata settimanale per influenza e polmonite, Regno Unito, 1918-1919 (21).

Sebbene nel 1918 l'influenza non fosse una malattia segnalabile a livello nazionale e i criteri diagnostici per influenza e polmonite fossero vaghi, i tassi di mortalità per influenza e polmonite negli Stati Uniti erano aumentati bruscamente nel 1915 e nel 1916 a causa di una grave epidemia di malattie respiratorie iniziata nel dicembre 1915 (22). I tassi di mortalità sono poi diminuiti leggermente nel 1917. La prima ondata di influenza pandemica è apparsa nella primavera del 1918, seguita in rapida successione da una seconda e terza ondata molto più fatali nell'autunno e nell'inverno del 1918 e del 1919, rispettivamente (Figura 1). È possibile che un virus H1N1 poco adattato iniziasse a diffondersi già nel 1915, causando alcune malattie gravi ma non ancora sufficientemente in grado di scatenare una pandemia? Dati coerenti con questa possibilità sono stati riportati all'epoca dai campi militari europei (23), ma una controargomentazione è che se un ceppo con una nuova emoagglutinina (HA) stava causando una malattia sufficiente da influenzare i tassi di mortalità nazionale degli Stati Uniti per polmonite e influenza, avrebbe dovuto causare una pandemia prima, e quando alla fine lo ha fatto, nel 1918 , molte persone avrebbero dovuto essere immuni o almeno parzialmente immunoprotette. Gli eventi "Herald" nel 1915, 1916, e forse anche all'inizio del 1918, se si sono verificati, sarebbero difficili da identificare.

La pandemia influenzale del 1918 ebbe un'altra caratteristica unica, l'infezione simultanea (o quasi simultanea) di esseri umani e suini. Il virus della pandemia del 1918 probabilmente esprimeva un sottotipo antigenicamente nuovo rispetto al quale la maggior parte degli esseri umani e dei suini erano immunologicamente ingenui nel 1918 (12,20). Sequenze pubblicate di recente e analisi filogenetiche suggeriscono che i geni che codificano per le proteine ​​di superficie dell'HA e della neuraminidasi (NA) del virus del 1918 sono stati derivati ​​da un virus dell'influenza aviaria poco prima dell'inizio della pandemia e che il virus precursore non aveva circolato ampiamente nell'uomo o suino nei pochi decenni prima (12,15,24). Anche analisi più recenti degli altri segmenti genici del virus supportano questa conclusione. Le analisi di regressione delle sequenze di influenza umana e suina ottenute dal 1930 ad oggi collocano la circolazione iniziale del virus precursore del 1918 nell'uomo approssimativamente tra il 1915 e il 1918 (20). Pertanto, il precursore probabilmente non circolava ampiamente negli esseri umani fino a poco prima del 1918, né sembrava essere saltato direttamente da nessuna specie di uccello studiata fino ad oggi (19). In sintesi, la sua origine rimane sconcertante.

Le 3 ondate del 1918 e del 1919 sono state causate dallo stesso virus? Se sì, come e perché?

I documenti storici dal XVI secolo suggeriscono che nuove pandemie influenzali possono comparire in qualsiasi momento dell'anno, non necessariamente nei familiari modelli invernali annuali degli anni interpandemici, presumibilmente perché i virus influenzali appena spostati si comportano in modo diverso quando trovano una popolazione umana universale o altamente suscettibile. Successivamente, di fronte alle pressioni selettive dell'immunità della popolazione, questi virus pandemici iniziano a spostarsi geneticamente e alla fine si stabiliscono in uno schema di recidive epidemiche annuali causate dalle varianti virali alla deriva.

Nella pandemia del 1918-1919, una prima ondata di primavera iniziò nel marzo 1918 e si diffuse in modo non uniforme negli Stati Uniti, in Europa e forse in Asia nei successivi 6 mesi (Figura 1). I tassi di malattia erano alti, ma i tassi di mortalità nella maggior parte dei luoghi non erano sensibilmente al di sopra del normale. Una seconda ondata di caduta si è diffusa a livello globale da settembre a novembre 1918 ed è stata altamente fatale. In molte nazioni, all'inizio del 1919 si verificò una terza ondata (21). Le somiglianze cliniche hanno portato gli osservatori contemporanei a concludere inizialmente che stavano osservando la stessa malattia nelle ondate successive. Le forme più lievi di malattia in tutte e 3 le ondate erano identiche e tipiche dell'influenza osservata nella pandemia del 1889 e negli anni interpandemici precedenti. In retrospettiva, anche le rapide progressioni da infezioni influenzali non complicate a polmonite fatale, un segno distintivo delle ondate autunnali e invernali del 1918-1919, erano state notate nei relativamente pochi casi gravi di ondate primaverili. Le differenze tra le onde sembravano quindi essere principalmente nella frequenza molto più alta di casi complicati, gravi e fatali nelle ultime 2 onde.

Ma 3 vaste ondate pandemiche di influenza nell'arco di 1 anno, che si sono verificate in rapida successione, con solo il più breve degli intervalli di quiescenza tra di loro, non hanno precedenti. L'insorgenza, e in una certa misura la gravità, di epidemie annuali ricorrenti, sono guidate dalla deriva antigenica virale, con un virus variante antigenico che emerge per diventare dominante circa ogni 2 o 3 anni. Senza tale deriva, i virus dell'influenza umana in circolazione presumibilmente scomparirebbero una volta che l'immunità di gregge avesse raggiunto una soglia critica alla quale l'ulteriore diffusione del virus fosse sufficientemente limitata. La tempistica e l'intervallo delle epidemie di influenza negli anni interpandemici sono state oggetto di speculazioni per decenni. I fattori ritenuti responsabili includono la diffusione parziale del virus che limita l'immunità di gregge in tutte le circostanze tranne le più favorevoli, che includono temperature ambientali più basse e temperature nasali umane (benefiche per i virus termolabili come l'influenza), umidità ottimale, aumento dell'affollamento all'interno e ventilazione imperfetta dovuta a finestre chiuse e flusso d'aria non ottimale.

Tuttavia, tali fattori non possono spiegare le 3 ondate di pandemia del 1918 e 1919, verificatesi rispettivamente in primavera-estate, estate-autunno e inverno (dell'emisfero settentrionale). Le prime 2 ondate si sono verificate in un periodo dell'anno normalmente sfavorevole alla diffusione del virus dell'influenza. La seconda ondata ha causato focolai simultanei negli emisferi settentrionale e meridionale da settembre a novembre. Inoltre, i periodi tra le onde erano così brevi da essere quasi impercettibili in alcune località. Conciliare epidemiologicamente il forte calo dei casi nella prima e seconda ondata con i forti aumenti nei casi della seconda e terza ondata è difficile. Supponendo un'immunità post-infezione anche transitoria, come potrebbero le persone suscettibili essere troppo poche per sostenere la trasmissione a 1 punto e tuttavia sufficienti per iniziare una nuova ondata di pandemia esplosiva poche settimane dopo? Il virus potrebbe essere mutato profondamente e quasi contemporaneamente in tutto il mondo, nei brevi periodi tra le ondate successive? Si ritiene che l'acquisizione di una deriva virale sufficiente a produrre nuovi ceppi influenzali in grado di sfuggire all'immunità della popolazione richieda anni di circolazione globale, non settimane di circolazione locale. E poiché si sono verificati, tali virus mutati normalmente impiegano mesi per diffondersi in tutto il mondo.

All'inizio di altre pandemie influenzali "fuori stagione", non sono state segnalate ondate successive distinte entro un anno. La pandemia del 1889, ad esempio, iniziò nella tarda primavera del 1889 e impiegò diversi mesi per diffondersi in tutto il mondo, raggiungendo un picco nel nord Europa e negli Stati Uniti alla fine del 1889 o all'inizio del 1890. La seconda ricorrenza raggiunse il picco nella tarda primavera del 1891 (più di un anno dopo la prima comparsa della pandemia) e la terza all'inizio del 1892 (21). Come è stato vero per la pandemia del 1918, la seconda ricorrenza del 1891 ha prodotto il maggior numero di morti. Le 3 ricorrenze nel 1889 e nel 1892, tuttavia, furono distribuite su >3 anni, in contrasto con il 1918 e il 1919, quando le onde sequenziali osservate nei singoli paesi erano tipicamente compresse in &asymp8&ndash9 mesi.

Non è chiaro cosa abbia dato al virus del 1918 la capacità senza precedenti di generare ondate di pandemia rapidamente successive. Poiché gli unici campioni di virus pandemico del 1918 che abbiamo ancora identificato provengono da pazienti della seconda ondata (16), non si può ancora dire se la prima ondata (primaverile), o se è per questo, la terza ondata, rappresentasse la circolazione dello stesso virus o di sue varianti. I dati del 1918 suggeriscono che le persone infette nella seconda ondata potrebbero essere state protette dall'influenza nella terza ondata. Ma i pochi dati relativi alla protezione durante la seconda e la terza ondata dopo l'infezione nella prima ondata sono inconcludenti e fanno ben poco per risolvere la questione se la prima ondata sia stata causata dallo stesso virus o se importanti eventi evolutivi genetici si siano verificati anche quando il la pandemia è esplosa e progredita. Solo i campioni umani positivi all'RNA dell'influenza prima del 1918 e di tutte e 3 le ondate possono rispondere a questa domanda.

Qual era l'origine animale ospite del virus pandemico?

I dati sulla sequenza virale ora suggeriscono che l'intero virus del 1918 era nuovo per l'uomo nel 1918 o poco prima, e che quindi non era un virus riassortito prodotto da vecchi ceppi esistenti che acquisivano 1 o più nuovi geni, come quelli che causano il virus del 1957. e le pandemie del 1968. Al contrario, il virus del 1918 sembra essere un virus dell'influenza aviaria derivato in toto da una fonte sconosciuta (17,19), poiché i suoi 8 segmenti del genoma sono sostanzialmente diversi dai geni dell'influenza aviaria contemporanei. Le sequenze geniche del virus dell'influenza da un certo numero di esemplari fissi di uccelli selvatici raccolti intorno al 1918 mostrano poca differenza dai virus aviari isolati oggi, indicando che i virus aviari probabilmente subiscono pochi cambiamenti antigenici nei loro ospiti naturali anche per lunghi periodi (24,25).

Ad esempio, la sequenza del gene della nucleoproteina (NP) del 1918 è simile a quella dei virus trovati negli uccelli selvatici a livello di amminoacidi ma molto divergente a livello di nucleotidi, il che suggerisce una notevole distanza evolutiva tra le fonti della NP del 1918 e di quelle attualmente sequenziate. Geni NP in ceppi di uccelli selvatici (13,19). Un modo di guardare alla distanza evolutiva dei geni è confrontare i rapporti tra sostituzioni nucleotidiche sinonimi e non. Una sostituzione sinonimo rappresenta un cambiamento silenzioso, un cambiamento nucleotidico in un codone che non si traduce in una sostituzione dell'amminoacido. Una sostituzione non sinonima è un cambiamento di nucleotide in un codone che si traduce in una sostituzione di amminoacidi. Generalmente, un gene virale sottoposto a pressione di deriva immunologica o che si adatta a un nuovo ospite mostra una percentuale maggiore di mutazioni non sinonime, mentre un virus sottoposto a una pressione selettiva ridotta accumula principalmente cambiamenti sinonimi. Poiché sui cambiamenti sinonimi viene esercitata poca o nessuna pressione selettiva, si pensa che riflettano la distanza evolutiva.

Poiché i segmenti genici del 1918 hanno più cambiamenti dei sinonimi rispetto alle sequenze note di ceppi di uccelli selvatici del previsto, è improbabile che siano emersi direttamente da un virus dell'influenza aviaria simile a quelli che sono stati sequenziati finora. Ciò è particolarmente evidente quando si esaminano le differenze a 4 codoni degenerati, il sottoinsieme dei cambiamenti sinonimi in cui, nella posizione del terzo codone, uno qualsiasi dei 4 possibili nucleotidi può essere sostituito senza modificare l'amminoacido risultante. Allo stesso tempo, le sequenze del 1918 hanno troppo poche differenze di aminoacidi rispetto a quelle dei ceppi di uccelli selvatici per aver impiegato molti anni ad adattarsi solo in un ospite intermedio umano o suino. Una possibile spiegazione è che questi segmenti genici insoliti siano stati acquisiti da un serbatoio di virus dell'influenza che non è stato ancora identificato o campionato. Tutti questi risultati sollevano la domanda: da dove viene il virus del 1918?

In contrasto con il corredo genetico del virus pandemico del 1918, i nuovi segmenti genetici dei virus pandemici riassortiti del 1957 e del 1968 hanno tutti avuto origine nei virus aviari eurasiatici (26) entrambi i virus umani sono sorti con lo stesso meccanismo e riassortimento di un ceppo di uccelli acquatici selvatici eurasiatici con il ceppo H1N1 umano precedentemente circolante. Dimostrare l'ipotesi che il virus responsabile della pandemia del 1918 avesse un'origine marcatamente diversa richiede campioni di ceppi di influenza umana circolanti prima del 1918 e campioni di ceppi di influenza in natura che assomigliano più da vicino alle sequenze del 1918.

Qual è stata la base biologica per la patogenicità del virus pandemico del 1918?

L'analisi della sequenza da sola non offre indizi sulla patogenicità del virus del 1918. Sono in corso una serie di esperimenti per modellare la virulenza in vitro e in modelli animali utilizzando costrutti virali contenenti 1918 geni prodotti dalla genetica inversa.

L'infezione da virus dell'influenza richiede il legame della proteina HA ai recettori dell'acido sialico sulla superficie della cellula ospite. La configurazione del sito di legame del recettore HA è diversa per quei virus influenzali adattati per infettare gli uccelli e quelli adattati per infettare l'uomo. I ceppi di virus dell'influenza adattati agli uccelli si legano preferenzialmente ai recettori dell'acido sialico con gli zuccheri legati a &alfa (2&ndash3) (27&ndash29). Si pensa che i virus dell'influenza adattati all'uomo leghino preferenzialmente i recettori con legami &alpha (2&ndash6). Il passaggio da questa configurazione del recettore aviario richiede al virus solo 1 cambio di aminoacidi (30), e gli HA di tutti e 5 i virus sequenziati del 1918 hanno questo cambiamento, il che suggerisce che potrebbe essere un passo fondamentale nell'adattamento dell'ospite umano. Può verificarsi anche un secondo cambiamento che aumenta notevolmente il legame del virus al recettore umano, ma solo 3 delle 5 sequenze HA del 1918 lo hanno (16).

Ciò significa che almeno 2 varianti di legame al recettore H1N1 sono circolate nel 1918: 1 con legame ad alta affinità con il recettore umano e 1 con legame con affinità mista per entrambi i recettori aviari e umani. Non esiste alcuna indicazione geografica o cronologica che suggerisca che una di queste varianti sia stata il precursore dell'altra, né vi sono differenze consistenti tra le anamnesi o le caratteristiche istopatologiche dei 5 pazienti infettati da esse. Non è noto se i virus fossero ugualmente trasmissibili nel 1918, se avessero modelli identici di replicazione nell'albero respiratorio e se uno o entrambi circolassero anche nella prima e nella terza ondata di pandemia.

In una serie di esperimenti in vivo, sono stati prodotti virus influenzali ricombinanti contenenti da 1 a 5 segmenti genici del virus del 1918. Quei costrutti che portano il 1918 HA e NA sono tutti altamente patogeni nei topi (31). Inoltre, l'analisi di microarray di espressione eseguita su tutto il tessuto polmonare di topi infettati con il ricombinante HA/NA del 1918 ha mostrato un aumento della sovraregolazione dei geni coinvolti nell'apoptosi, nel danno tissutale e nel danno ossidativo.32). Questi risultati sono inaspettati perché i virus con i geni del 1918 non erano stati adattati agli esperimenti di controllo sui topi in cui i topi erano stati infettati da moderni virus umani che mostravano poche malattie e una replicazione virale limitata. I polmoni degli animali infettati con il costrutto HA/NA del 1918 mostravano necrosi epiteliale bronchiale e alveolare e un marcato infiltrato infiammatorio, il che suggerisce che l'HA del 1918 (e forse l'NA) contenesse fattori di virulenza per i topi. La base genotipica virale di questa patogenicità non è ancora stata mappata. Non è chiaro se la patogenicità nei topi modelli efficacemente la patogenicità negli esseri umani. Anche il ruolo potenziale delle altre proteine ​​del 1918, singolarmente e in combinazione, è sconosciuto. Sono previsti esperimenti per mappare ulteriormente le basi genetiche della virulenza del virus del 1918 in vari modelli animali. Questi esperimenti possono aiutare a definire la componente virale dell'insolita patogenicità del virus del 1918, ma non possono stabilire se fattori specifici dell'ospite nel 1918 rappresentassero modelli unici di mortalità per influenza.

Perché il virus del 1918 ha ucciso così tanti giovani adulti sani?

Figura 2. Mortalità combinata per influenza e polmonite a forma di "U-" e "W-", per età al momento della morte, per 100.000 persone in ciascun gruppo di età, Stati Uniti, 1911-1918. Vengono tracciati i tassi di mortalità specifici per influenza e polmonite.

La curva dei decessi per influenza per età alla morte è storicamente, da almeno 150 anni, a forma di U (Figura 2), mostrando picchi di mortalità tra i giovanissimi e gli anziani, con una frequenza relativamente bassa di decessi a tutte le età in tra. Al contrario, i tassi di mortalità specifici per età nella pandemia del 1918 hanno mostrato un modello distinto che non è stato documentato prima o dopo: una curva "a forma di W", simile alla familiare curva a forma di U ma con l'aggiunta di un terzo (al centro) distinto picco di decessi nei giovani adulti &asymp20&ndash40 anni. I tassi di mortalità per influenza e polmonite per quei 15 e 34 anni di età nel 1918 e 1919, ad esempio, erano >20 volte superiori rispetto agli anni precedenti (35). Complessivamente, quasi la metà dei decessi correlati all'influenza nella pandemia del 1918 erano in giovani adulti di età compresa tra 20 e 40 anni, un fenomeno unico in quell'anno di pandemia. La pandemia del 1918 è anche unica tra le pandemie influenzali in quanto il rischio assoluto di morte per influenza era più alto in quelle persone di <65 anni rispetto a quelle <65 persone di età <65 anni che rappresentavano il >99% di tutti i decessi in eccesso correlati all'influenza nel 1918-1919. In confronto, il gruppo di età <65 anni ha rappresentato il 36% di tutti i decessi in eccesso correlati all'influenza nella pandemia H2N2 del 1957 e il 48% nella pandemia H3N2 del 1968 (33).

Figura 3. Tassi di incidenza specifica per età di influenza più polmonite (P&I) (combinati) per 1.000 persone per gruppo di età (riquadro A), tassi di mortalità per 1.000 persone, malati e sani combinati (riquadro B) e tassi di mortalità (riquadro .

Una prospettiva più nitida emerge quando i tassi di morbilità influenzale età-specifici del 1918 (21) sono utilizzati per regolare la curva di mortalità a forma di W (Figura 3, pannelli, A, B e C [35,37]). Le persone di età >35 anni nel 1918 avevano un'incidenza di influenza sproporzionatamente alta (Figura 3, pannello A). Ma anche dopo aver aggiustato i decessi specifici per l'età in base ai tassi di attacco clinico specifici per l'età (Figura 3, pannello B), rimane una curva a forma di W con un picco di mortalità nei giovani adulti ed è significativamente diversa dal caso specifico per età a forma di U -curve di mortalità tipicamente osservate in altri anni di influenza, ad esempio, 1928 e 1929 (Figura 3, pannello C). Inoltre, nel 1918 quelli di età compresa tra 5 e 14 anni rappresentavano un numero sproporzionato di casi di influenza, ma avevano un tasso di mortalità per influenza e polmonite molto più basso rispetto ad altri gruppi di età. Per spiegare questo modello, dobbiamo guardare oltre le proprietà del virus per l'ospite e i fattori ambientali, possibilmente includendo l'immunopatologia (ad es. , e agenti ambientali.

Una teoria che può parzialmente spiegare questi risultati è che il virus del 1918 avesse una virulenza intrinsecamente elevata, temperata solo in quei pazienti nati prima del 1889, ad esempio, a causa dell'esposizione a un virus allora circolante in grado di fornire una parziale immunoprotezione contro il virus del 1918. ceppo virale solo in persone abbastanza vecchie (>35 anni) da essere state infettate durante quell'era precedente (35). Ma questa teoria presenterebbe un ulteriore paradosso: un virus precursore oscuro che oggi non ha lasciato tracce rilevabili sarebbe dovuto apparire e scomparire prima del 1889 per poi riapparire più di 3 decenni dopo.

I dati epidemiologici sui tassi di influenza clinica per età, raccolti tra il 1900 e il 1918, forniscono una buona prova dell'emergere di un virus influenzale antigenicamente nuovo nel 1918 (21). La Giordania ha mostrato che dal 1900 al 1917, il gruppo di età dai 5 ai 15 anni rappresentava l'11% dei casi totali di influenza, mentre il gruppo di età >65 anni rappresentava il 6% dei casi di influenza. Ma nel 1918, i casi nel gruppo di età compresa tra 5 e 15 anni sono balzati al 25% dei casi di influenza (compatibile con l'esposizione a un ceppo virale antigenicamente nuovo), mentre il gruppo di età >65 anni rappresentava solo lo 0,6% dei casi di influenza, risultati coerenti con l'immunità protettiva precedentemente acquisita causata da una proteina virale identica o strettamente correlata a cui le persone anziane erano state esposte una volta. I dati sulla mortalità sono in accordo. Nel 1918, le persone di età superiore ai 75 anni avevano tassi di mortalità per influenza e polmonite più bassi di quelli che avevano durante il periodo prepandemico del 1911 e del 1917. All'altra estremità dello spettro di età (Figura 2), un'elevata percentuale di decessi nell'infanzia e nella prima infanzia nel 1918 imita il modello di età, se non il tasso di mortalità, di altre pandemie influenzali.

Potrebbe ricomparire una pandemia simile al 1918? Se sì, cosa potremmo fare al riguardo?

Nel corso della malattia e nelle caratteristiche patologiche, la pandemia del 1918 era diversa per grado, ma non per natura, dalle pandemie precedenti e successive. Nonostante lo straordinario numero di decessi globali, la maggior parte dei casi di influenza nel 1918 (>95% nella maggior parte delle località nelle nazioni industrializzate) era lieve e sostanzialmente indistinguibile dai casi di influenza di oggi. Inoltre, esperimenti di laboratorio con virus influenzali ricombinanti contenenti geni del virus del 1918 suggeriscono che i virus simili al 1918 e 1918 sarebbero sensibili quanto altri ceppi di virus tipici alla Food and Drug Administration e ai farmaci antinfluenzali approvati rimantadina e oseltamivir.

Tuttavia, alcune caratteristiche della pandemia del 1918 sembrano uniche: in particolare, i tassi di mortalità erano 5 e 20 volte più alti del previsto. Clinicamente e patologicamente, questi alti tassi di mortalità sembrano essere il risultato di diversi fattori, tra cui una percentuale più elevata di infezioni gravi e complicate delle vie respiratorie, piuttosto che il coinvolgimento di sistemi di organi al di fuori del normale range del virus dell'influenza. Inoltre, i decessi sono stati concentrati in un gruppo di età insolitamente giovane. Infine, nel 1918, 3 distinte recidive di influenza si susseguirono con insolita rapidità, provocando 3 ondate di pandemia esplosive nel giro di un anno (Figura 1). Ognuna di queste caratteristiche uniche può riflettere le caratteristiche genetiche del virus del 1918, ma la loro comprensione richiederà anche l'esame dell'ospite e dei fattori ambientali.

Fino a quando non saremo in grado di accertare quale di questi fattori ha dato origine ai modelli di mortalità osservati e di saperne di più sulla formazione della pandemia, le previsioni sono solo supposizioni plausibili. Possiamo solo concludere che poiché è accaduto una volta, condizioni analoghe potrebbero portare a una pandemia altrettanto devastante.

Come il virus del 1918, l'H5N1 è un virus aviario (39), anche se lontanamente imparentato. Il percorso evolutivo che ha portato all'emergere della pandemia nel 1918 è del tutto sconosciuto, ma sembra essere diverso per molti aspetti dalla situazione attuale con l'H5N1. Non ci sono dati storici, né nel 1918 né in qualsiasi altra pandemia, per stabilire che un virus "precursore" pandemico abbia causato un focolaio altamente patogeno nel pollame domestico, e nessun virus dell'influenza aviaria ad alta patogenicità (HPAI), compreso l'H5N1 e un certo numero di altri, è mai stato conosciuto per causare una grave epidemia umana, per non parlare di una pandemia. Mentre i dati relativi all'adattamento delle cellule umane del virus dell'influenza (ad esempio, il legame ai recettori) stanno iniziando a essere compresi a livello molecolare, la base dell'adattamento virale a un'efficiente diffusione da uomo a uomo, il principale prerequisito per l'emergenza di una pandemia, è sconosciuta per qualsiasi virus influenzale.Il virus del 1918 ha acquisito questo tratto, ma non sappiamo come e attualmente non abbiamo modo di sapere se i virus H5N1 siano ora in un processo parallelo di acquisizione della trasmissibilità da uomo a uomo. Nonostante un'esplosione di dati sul virus del 1918 durante l'ultimo decennio, non siamo molto più vicini a comprendere l'emergenza della pandemia nel 2006 di quanto non lo fossimo a comprendere il rischio dell'emergenza dell'"influenza suina" H1N1 nel 1976.

Anche con i moderni farmaci antivirali e antibatterici, i vaccini e le conoscenze sulla prevenzione, il ritorno di un virus pandemico equivalente in patogenicità al virus del 1918 probabilmente ucciderebbe oltre 100 milioni di persone in tutto il mondo. Un virus pandemico con il (presunto) potenziale patogeno di alcuni recenti focolai di H5N1 potrebbe causare sostanzialmente più morti.

A causa di fattori virali, dell'ospite o ambientali, il virus del 1918 che causa la prima ondata o "primavera" non è stato associato all'eccezionale patogenicità della seconda (autunno) e della terza (inverno) ondata. L'identificazione di un caso positivo all'RNA dell'influenza dalla prima ondata potrebbe indicare una base genetica per la virulenza consentendo di evidenziare le differenze nelle sequenze virali. L'identificazione di campioni di RNA dell'influenza umana pre-1918 ci aiuterebbe a capire i tempi dell'emergenza del virus del 1918. La sorveglianza e il sequenziamento genomico di un gran numero di virus influenzali animali ci aiuteranno a comprendere le basi genetiche dell'adattamento dell'ospite e l'estensione del serbatoio naturale dei virus influenzali. Comprendere le pandemie influenzali in generale richiede di comprendere la pandemia del 1918 in tutti i suoi aspetti storici, epidemiologici e biologici.

Il dottor Taubenberger è presidente del Dipartimento di Patologia Molecolare presso l'Istituto di Patologia delle Forze Armate, Rockville, Maryland. I suoi interessi di ricerca includono la fisiopatologia molecolare e l'evoluzione dei virus influenzali.

Il dottor Morens è un epidemiologo con un interesse di lunga data per le malattie infettive emergenti, la virologia, la medicina tropicale e la storia medica. Dal 1999 lavora presso l'Istituto Nazionale di Allergie e Malattie Infettive.


Questi sono gli anni più mortali per l'influenza nella storia

Pensi che l'influenza di quest'anno sia ancora la peggiore? Pensa di nuovo.

La recente epidemia di influenza è stata innegabilmente devastante, ma la buona notizia è che la stagione influenzale ha raggiunto il picco quest'anno. La cattiva notizia? Un ceppo secondario del virus è spuntato e potrebbe iniziare a fare il giro. La stagione influenzale 2017-2018 è stata una delle peggiori della storia recente, con il CDC che stima che causerà almeno 56.000 morti nei soli Stati Uniti prima che finisca. Anche se quel numero non è nulla da starnutire, impallidisce rispetto alle peggiori epidemie di influenza della storia, alcune delle quali hanno ucciso milioni di persone.

La peggiore pandemia di influenza nella storia recente, tuttavia, è stata l'epidemia di "influenza suina" del 2009 che si è diffusa in tutto il mondo e ha causato un panico diffuso. Potresti ricordare che la Cina ha messo in quarantena un gruppo di studenti e tre dei loro insegnanti in un hotel per paura che uno di loro potesse essere stato esposto all'influenza tramite un passeggero sul loro aereo. E le loro paure non erano ingiustificate. Si stima ora che la pandemia influenzale del 2009-2010 abbia ucciso circa 284.500 persone.

La successiva epidemia di influenza più mortale è stata la pandemia influenzale di Hong Kong del 1968-1969, iniziata a Hong Kong e diffusa in tutta l'Asia. I soldati di ritorno dal Vietnam lo riportarono negli Stati Uniti e presto si diffuse in Giappone, Africa e Sud America. Questo ceppo diffuso dell'influenza ha avuto un tasso di mortalità abbastanza basso, tutto sommato, ma ha comunque ucciso in modo terrificante circa un milione di persone.

Ancora più letale, tuttavia, è stata la pandemia di influenza asiatica, iniziata in Cina nel 1956 e terminata nel 1958. Durante quel periodo, ha ucciso due milioni di persone, anche se alcune stime sostengono che il bilancio delle vittime è stato il doppio. Il virus che ha causato questo particolare focolaio in seguito si è combinato con un altro ceppo di influenza e si è trasformato nel virus dell'influenza che ha causato la pandemia di influenza di Hong Kong nel 1968.

Tuttavia, è la pandemia di influenza russa del 1889-1890 che si è guadagnata il dubbio onore di essere la prima pandemia di influenza nel mondo moderno. È iniziato a San Pietroburgo e ci sono voluti solo quattro mesi per diffondersi nell'emisfero settentrionale, grazie alle ferrovie e ai viaggi transatlantici. Ha ucciso circa un milione di persone.

Ma l'anno più mortale per l'influenza nella storia è stato il 1918. Quello è l'anno in cui l'influenza spagnola ha spazzato il mondo. Durante la pandemia, l'aspettativa di vita negli Stati Uniti è diminuita di 12 anni perché tante persone stavano morendo. L'influenza uccise più persone della prima guerra mondiale, che all'epoca si combatteva in Europa. Mezzo miliardo di persone sono state infettate dal virus e ha ucciso da qualche parte nell'ordine da 50 a 100 milioni di persone, dal tre al cinque percento della popolazione totale mondiale in quel momento.

Tuttavia, grazie al miglioramento dei servizi igienico-sanitari, ai vaccini e alla crescente consapevolezza di come si diffonde la malattia, è improbabile che vedremo mai più un'epidemia di influenza di questa portata. Ma per ogni evenienza, armarti delle 20 abitudini che riducono il rischio di influenza ti aiuterà a proteggere te e i tuoi cari.

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La diffusione della pandemia in Nord America

Negli Stati Uniti, nel dicembre 1889, la pandemia in via di sviluppo era diventata evidente mentre si diffondeva in tutta Europa. I giornali dell'epoca lo riportarono ed era evidente a molti funzionari della sanità pubblica che la pandemia avrebbe raggiunto gli Stati Uniti. Tuttavia, gli Stati Uniti erano relativamente rilassati quando la pandemia ha colpito, con le principali città portuali, tra cui New York, che hanno colpito per la prima volta nonostante il tempo per prepararsi. L'influenza si è diffusa rapidamente nelle città portuali e si è diffusa in altre città tramite le linee ferroviarie. L'influenza è stata notevole nel colpire diverse età giovani e vecchi. I sintomi includevano mal di testa, mal di gola, laringite e bronchite, sebbene alcuni riportassero sintomi più paragonabili a un comune raffreddore. Inizialmente, i leader politici e i funzionari della sanità pubblica hanno minimizzato la diffusione delle infezioni negli Stati Uniti, ma presto il numero crescente di casi ha portato i funzionari a riconoscere che c'era un problema. I giornali erano particolarmente calmi e i media locali non pensavano molto alla pandemia, con un giornale che affermava: "Non è mortale, non è nemmeno necessariamente pericoloso". Tuttavia, nel gennaio 1890, era chiaro che morivano molte più persone del normale.L'influenza colpì in particolare quelli con condizioni di salute pregresse, con le persone con malattie cardiache o problemi renali più gravemente colpite.Presto, molte persone in tutti gli Stati Uniti iniziarono a indossare sciarpe o fazzoletti per coprire naso e bocca. Il picco dell'epidemia negli Stati Uniti sembra essersi verificato nel febbraio 1890. Quando la pandemia iniziò a diminuire, morirono oltre 13.000 negli Stati Uniti, con New York in testa ai decessi e avendo 2.503 morti. Questo è stato considerato un numero basso considerando che i decessi totali in tutto il mondo erano circa un milione o più. In larga misura, gli Stati Uniti furono fortunati nonostante fossero impreparati. Ci furono una seconda e più ondata nell'inverno del 1890 e più tardi nel 1890. Tuttavia, questi erano relativamente lievi, poiché molte persone avevano sviluppato un'immunità naturale a quel punto.[2]


2. Nessuna prevenzione e nessun trattamento per il virus pandemico del 1918

Nel 1918, poiché gli scienziati non avevano ancora scoperto i virus dell'influenza, non c'erano test di laboratorio per rilevare o caratterizzare questi virus. Non c'erano vaccini per aiutare a prevenire l'infezione influenzale, nessun farmaco antivirale per curare le malattie influenzali e nessun antibiotico per trattare le infezioni batteriche secondarie che possono essere associate alle infezioni influenzali. Gli strumenti disponibili per controllare la diffusione dell'influenza erano in gran parte limitati agli interventi non farmaceutici (NPI) come isolamento, quarantena, buona igiene personale, uso di disinfettanti e limiti alle riunioni pubbliche, utilizzati in molte città. La scienza dietro questi era molto giovane e applicata in modo incoerente. Ai residenti della città è stato consigliato di evitare la folla e di prestare particolare attenzione all'igiene personale. In alcune città le sale da ballo sono state chiuse. Ad alcuni conducenti di tram è stato ordinato di tenere aperti i finestrini delle loro auto in caso di pioggia. Alcuni comuni hanno spostato i casi giudiziari all'esterno. Molti medici e infermieri sono stati istruiti a indossare maschere di garza quando erano con pazienti affetti da influenza.